Tóm tắt
Gan là một cơ quan trung tâm của chuyển hóa năng lượng, tham gia điều hòa glucose, acid béo, triglyceride, cholesterol và lipoprotein, đồng thời tương tác với mô mỡ, cơ xương, tụy và hệ tuần hoàn. Vì vậy, bệnh gan nhiễm mỡ liên quan rối loạn chức năng chuyển hóa (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease – MASLD) thường xuất hiện trong một bối cảnh chuyển hóa rộng hơn, có thể bao gồm kháng insulin, rối loạn đường huyết, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp và thay đổi chức năng mô mỡ.
Bằng chứng hiện nay cho thấy MASLD có mối liên hệ chặt chẽ với đái tháo đường type 2, béo phì và các yếu tố tim mạch – chuyển hóa khác. Các nghiên cứu quan sát quy mô lớn cũng ghi nhận người có NAFLD/MASLD có nguy cơ xuất hiện một số kết cục tim mạch cao hơn. Tuy nhiên, các mối liên hệ này không thể được diễn giải thành một chuỗi nhân quả đơn giản trong đó mỡ tích tụ tại gan trực tiếp gây ra đái tháo đường, tăng huyết áp hoặc mọi bệnh tim mạch.
MASLD là một bệnh cảnh không đồng nhất. Số lượng và tổ hợp các bất thường chuyển hóa có thể khác nhau đáng kể giữa các cá thể. Vì vậy, cách tiếp cận phù hợp hơn là xem gan như một thành phần của mạng lưới chuyển hóa toàn thân, thay vì tách “gan”, “đường huyết”, “lipid máu” hay “huyết áp” thành những vấn đề hoàn toàn độc lập.
Từ khóa: MASLD; sức khỏe chuyển hóa; kháng insulin; đái tháo đường type 2; lipid máu; mô mỡ; tăng huyết áp; bệnh tim mạch.
1. Gan là một trung tâm của mạng lưới chuyển hóa
Gan giữ vị trí đặc biệt trong điều hòa năng lượng. Sau bữa ăn, cơ quan này tiếp nhận và xử lý nhiều chất dinh dưỡng từ tuần hoàn cửa. Giữa các bữa ăn, gan lại tham gia duy trì nguồn nhiên liệu cho các mô thông qua những quá trình như phân giải glycogen và tạo glucose mới.
Gan đồng thời tiếp nhận acid béo, tổng hợp triglyceride và cholesterol, tạo lipoprotein, oxy hóa acid béo và điều phối sự vận chuyển lipid trong tuần hoàn. Vai trò này đặt gan tại giao điểm của chuyển hóa carbohydrate và lipid.
Khi cân bằng chuyển hóa toàn cơ thể thay đổi, những biến đổi tại gan vì vậy thường không xuất hiện biệt lập. Các nghiên cứu và tổng quan hiện nay mô tả MASLD như một bệnh cảnh không đồng nhất, trong đó kháng insulin, rối loạn lipid máu sinh xơ vữa, tăng huyết áp, viêm mức độ thấp và các đặc điểm chuyển hóa khác có thể cùng xuất hiện với mức độ khác nhau.
Điều này không có nghĩa gan là nguồn gốc duy nhất của các rối loạn chuyển hóa. Cách hiểu chính xác hơn là gan vừa chịu ảnh hưởng của môi trường chuyển hóa toàn thân, vừa tham gia vào hệ thống điều hòa giữa nhiều mô và cơ quan.
2. Gan và điều hòa đường huyết liên hệ với nhau như thế nào?
Gan góp phần duy trì nồng độ glucose trong máu trong cả trạng thái sau ăn và giữa các bữa ăn.
Sau bữa ăn, insulin góp phần điều hòa việc sử dụng và dự trữ glucose ở gan, trong đó một phần glucose được lưu dưới dạng glycogen. Khi cơ thể ở trạng thái nhịn ăn, gan có thể phân giải glycogen và tạo glucose mới để đưa vào tuần hoàn.
Khi xuất hiện kháng insulin (insulin resistance), khả năng điều hòa này có thể thay đổi. Tại mô mỡ, đáp ứng kém với insulin cũng có thể làm tăng giải phóng acid béo không ester hóa vào máu. Do đó, bất thường của glucose và lipid thường cùng xuất hiện trong một mạng lưới chuyển hóa chung.
MASLD có mối liên hệ đặc biệt chặt chẽ với đái tháo đường type 2 (type 2 diabetes – T2D). Hướng dẫn EASL–EASD–EASO năm 2024 xác định T2D và béo phì là hai bệnh cảnh chuyển hóa quan trọng liên quan đến MASLD.
Ở chiều còn lại, các nghiên cứu theo dõi quần thể sử dụng định nghĩa NAFLD trước đây ghi nhận người có gan nhiễm mỡ có nguy cơ xuất hiện T2D cao hơn. Một phân tích gộp trên hơn 500.000 người trưởng thành cho thấy mối liên hệ này vẫn tồn tại sau khi xem xét nhiều yếu tố gây nhiễu.
Tuy nhiên, đây chủ yếu là bằng chứng quan sát. Kết quả không cho phép kết luận rằng triglyceride trong gan tự nó trực tiếp gây đái tháo đường. Chính xác hơn, MASLD và T2D có mối liên hệ chặt chẽ trong cùng một mạng lưới rối loạn chuyển hóa, đặc biệt liên quan đến kháng insulin và điều hòa năng lượng.
3. Gan tham gia trực tiếp vào chuyển hóa lipid máu
Gan là một cơ quan trung tâm trong chuyển hóa lipoprotein.
Acid béo đến gan có thể được oxy hóa để tạo năng lượng hoặc được ester hóa thành triglyceride. Gan cũng tổng hợp cholesterol và đóng gói triglyceride cùng các thành phần khác vào lipoprotein tỷ trọng rất thấp (very-low-density lipoprotein – VLDL) để vận chuyển lipid trong tuần hoàn.
Trong bối cảnh kháng insulin và tăng lipid nội gan, quá trình sản xuất và chuyển hóa lipoprotein có thể thay đổi.
Một số người có MASLD biểu hiện kiểu rối loạn lipid máu sinh xơ vữa (atherogenic dyslipidaemia), thường đặc trưng bởi triglyceride cao hơn, HDL-cholesterol thấp hơn và sự gia tăng các hạt LDL nhỏ, đậm đặc.
Nghiên cứu trên người của Bril và cộng sự cho thấy gan nhiễm mỡ và kháng insulin có liên quan chặt với kiểu rối loạn lipid này. Tuy nhiên, nghiên cứu không cho thấy tất cả người có MASLD đều có cùng một kiểu lipid máu.
Đây là một ví dụ cho tính không đồng nhất của bệnh: cùng có steatosis nhưng đặc điểm chuyển hóa lipid có thể khác nhau giữa các cá thể.
4. Mô mỡ và gan liên tục trao đổi năng lượng
Mô mỡ không phải một kho chứa năng lượng thụ động. Đây là một mô chuyển hóa và nội tiết, tham gia kiểm soát việc dự trữ và giải phóng acid béo.
Trong trạng thái sinh lý, mô mỡ có thể dự trữ triglyceride và hạn chế lượng acid béo tự do lưu hành khi năng lượng được cung cấp sau bữa ăn. Khi mô mỡ giảm đáp ứng với insulin, quá trình phân giải triglyceride có thể tăng và làm tăng dòng acid béo đến gan.
Mỡ nội tạng cũng có mối liên hệ chặt với kháng insulin và nhiều đặc điểm tim mạch – chuyển hóa. Tuy nhiên, vai trò của mô mỡ đối với gan không chỉ nằm ở tổng lượng mỡ cơ thể mà còn liên quan đến vị trí phân bố, chức năng lưu trữ năng lượng và hoạt động nội tiết – chuyển hóa của mô mỡ.
Ở cấp độ sinh học, mối tương tác gan – mô mỡ vì vậy là một quá trình hai chiều nằm trong hệ thống phân phối và sử dụng năng lượng toàn cơ thể.
5. Tăng huyết áp nằm ở đâu trong bức tranh chuyển hóa?
Tăng huyết áp thường xuất hiện cùng kháng insulin, rối loạn đường huyết, rối loạn lipid máu và những thay đổi của mô mỡ.
Các nghiên cứu quan sát và phân tích gộp sử dụng định nghĩa NAFLD trước đây ghi nhận người có gan nhiễm mỡ có nguy cơ tăng huyết áp mới mắc cao hơn. Một số nghiên cứu cũng ghi nhận mối liên hệ theo chiều ngược lại. Tuy nhiên, mức độ dị hợp giữa các nghiên cứu còn đáng kể và nhiều yếu tố chuyển hóa có thể cùng đóng vai trò.
Vì vậy, không phù hợp khi diễn giải rằng gan nhiễm mỡ trực tiếp “gây tăng huyết áp”.
Kháng insulin, chức năng mô mỡ, hoạt động thần kinh – nội tiết, chức năng mạch máu và viêm mức độ thấp đều có thể tham gia vào mối liên hệ này.
Một số mô hình cơ chế còn đề xuất vai trò của các tín hiệu xuất phát từ gan. Đây là lĩnh vực đang được nghiên cứu và chưa nên được trình bày như một chuỗi nhân quả đã được xác nhận đầy đủ ở người.
6. MASLD và sức khỏe tim mạch
Gan và hệ tim mạch chia sẻ nhiều yếu tố nguy cơ chuyển hóa. Kháng insulin, tăng huyết áp, T2D, rối loạn lipid máu và những thay đổi của mô mỡ đều có thể ảnh hưởng đến nguy cơ tim mạch.
Một phân tích gộp 36 nghiên cứu dọc trên hơn 5,8 triệu người trưởng thành ghi nhận NAFLD liên quan với nguy cơ biến cố tim mạch tử vong hoặc không tử vong cao hơn. Mức tăng nguy cơ trung bình ở phân tích gộp vào khoảng 45%, nhưng có sự khác biệt đáng kể giữa các nghiên cứu.
Các phân tích khác cũng ghi nhận mối liên hệ giữa gan nhiễm mỡ và bệnh mạch vành hoặc suy tim mới xuất hiện.
Cần lưu ý rằng phần lớn nền bằng chứng này được hình thành trước khi thuật ngữ MASLD được áp dụng. Hướng dẫn EASL–EASD–EASO 2024 cho rằng quần thể NAFLD và MASLD có độ chồng lấp rất cao, vì vậy phần lớn bằng chứng NAFLD có thể được sử dụng để xây dựng hiểu biết về MASLD.
Dù vậy, mối liên hệ thống kê không tự động đồng nghĩa quan hệ nhân quả.
Người có MASLD thường đồng thời có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch. Do đó, rất khó tách hoàn toàn ảnh hưởng của steatosis khỏi ảnh hưởng của T2D, tăng huyết áp, rối loạn lipid, mô mỡ nội tạng và những yếu tố khác.
Cách diễn đạt phù hợp với bằng chứng hiện tại là MASLD có liên quan với nguy cơ tim mạch cao hơn, không phải “mỡ trong gan trực tiếp gây bệnh tim”.
7. MASLD không phải một kiểu hình chuyển hóa duy nhất
Một đặc điểm quan trọng của MASLD là tính không đồng nhất.
Có người có steatosis đi cùng rối loạn đường huyết nổi bật; người khác có thể có tăng triglyceride, HDL-cholesterol thấp, tăng huyết áp hoặc nhiều bất thường chuyển hóa xuất hiện đồng thời.
Các tổng quan hiện nay cho thấy số lượng và tổ hợp các đặc điểm chuyển hóa có thể liên quan với những mức nguy cơ gan và ngoài gan khác nhau. Tuy nhiên, khoa học chưa xác lập được một thứ tự cố định cho mọi yếu tố hoặc một tổ hợp duy nhất luôn tạo nguy cơ cao nhất.
Điều đó có nghĩa nhãn MASLD không tự mô tả đầy đủ tình trạng chuyển hóa của một cá thể và cũng không cho phép suy ra một mức nguy cơ giống nhau cho tất cả những người thuộc nhóm này.
Đây là một trong những cơ sở để MASLD ngày càng được xem xét trong bối cảnh sức khỏe đa hệ thống thay vì chỉ tập trung vào lượng triglyceride tích tụ tại gan.
8. Điều khoa học đã biết và những giới hạn cần lưu ý
Sinh lý học cơ bản đã xác lập vai trò trung tâm của gan trong điều hòa glucose và lipid.
Bằng chứng ở người cũng tương đối nhất quán rằng MASLD liên quan chặt với T2D, béo phì, rối loạn lipid và tăng huyết áp, đồng thời các nghiên cứu quan sát ghi nhận nguy cơ một số kết cục tim mạch cao hơn.
Điểm chưa thể khẳng định đầy đủ là mức độ đóng góp độc lập của chính gan vào từng bệnh ngoài gan.
Các nghiên cứu cơ chế gợi ý gan có thể tham gia truyền tín hiệu đến những cơ quan khác thông qua lipoprotein, hormone, hepatokine, cytokine viêm và các con đường thần kinh – nội tiết. Những mô hình này giúp giải thích khả năng tương tác liên cơ quan, nhưng mức độ đóng góp của từng con đường ở người vẫn chưa được xác định đầy đủ.
Vì vậy, không nên lấy một hepatokine, cytokine hoặc đường tín hiệu đơn lẻ để giải thích toàn bộ nguy cơ tim mạch hoặc chuyển hóa của MASLD.
Cũng không nên chuyển trực tiếp các bằng chứng cơ chế thành một khuyến nghị điều trị hoặc hành vi khi chưa có dữ liệu lâm sàng phù hợp.
9. Ý nghĩa của cách nhìn gan – chuyển hóa
Hiểu gan trong mạng lưới chuyển hóa không có nghĩa mọi rối loạn đường huyết, huyết áp hay lipid máu đều bắt nguồn từ gan.
Điều quan trọng là tránh cách nhìn ngược lại: coi gan nhiễm mỡ như một tình trạng hoàn toàn biệt lập với sức khỏe chuyển hóa toàn thân.
MASLD thường tồn tại trong một bối cảnh gồm nhiều đặc điểm chuyển hóa cùng tương tác. Vì vậy, một chỉ số riêng lẻ không thể phản ánh toàn bộ bức tranh sức khỏe.
Cách nhìn này cũng giúp tránh hai cách diễn giải quá đơn giản: “gan nhiễm mỡ chỉ là vấn đề của lá gan” và “chỉ cần thay đổi một chỉ số chuyển hóa là toàn bộ vấn đề sẽ được giải quyết”.
Kết luận
Gan là một cơ quan trung tâm trong mạng lưới chuyển hóa toàn thân. Cơ quan này tham gia điều hòa glucose, acid béo, triglyceride, cholesterol và lipoprotein, đồng thời tương tác liên tục với mô mỡ, cơ xương, tụy và hệ tuần hoàn.
MASLD có mối liên hệ chặt chẽ với kháng insulin, T2D, rối loạn lipid máu, béo phì và tăng huyết áp. Các nghiên cứu quan sát cũng ghi nhận người có gan nhiễm mỡ liên quan chuyển hóa có nguy cơ xuất hiện một số kết cục tim mạch cao hơn.
Tuy nhiên, những mối liên hệ này không thể được rút gọn thành một chuỗi nhân quả đơn giản. MASLD và các bệnh tim mạch – chuyển hóa chia sẻ nhiều yếu tố nguy cơ và con đường sinh học, trong khi mức độ rối loạn chuyển hóa có thể rất khác nhau giữa các cá thể.
Hiểu đúng sức khỏe gan chuyển hóa vì vậy đồng nghĩa với nhìn lá gan như một phần của hệ thống điều hòa năng lượng rộng hơn. Gan không hoạt động một mình, và sức khỏe chuyển hóa cũng không thể được hiểu đầy đủ từ riêng một cơ quan hoặc một chỉ số.
Bài viết nhằm mục đích cung cấp kiến thức khoa học và giáo dục sức khỏe, không thay thế cho việc thăm khám, chẩn đoán hoặc tư vấn y tế cá nhân.
Tài liệu tham khảo
- European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the Management of Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD). Obesity Facts. 2024;17:374–443. DOI: 10.1159/000539371.
- Byrne CD, Armandi A, Pellegrinelli V, Vidal-Puig A, Bugianesi E. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a condition of heterogeneous metabolic risk factors, mechanisms and comorbidities requiring holistic treatment. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2025;22:314–328. DOI: 10.1038/s41575-025-01045-z.
- Kanwal F, Bril F, Wong VWS, et al. Clinical Care Pathway for the Risk Stratification and Management of Patients With Metabolic Dysfunction–Associated Steatotic Liver Disease. Gastroenterology. 2026;171:164–183. DOI: 10.1053/j.gastro.2026.01.047.
- Mantovani A, Petracca G, Beatrice G, Tilg H, Byrne CD, Targher G. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident diabetes mellitus: an updated meta-analysis of 501,022 adult individuals. Gut. 2021;70(5):962–969. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-322572.
- Bril F, Sninsky JJ, Baca AM, et al. Hepatic steatosis and insulin resistance, but not steatohepatitis, promote atherogenic dyslipidemia in NAFLD. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2016;101:644–652.
- Ciardullo S, Grassi G, Mancia G, Perseghin G. Nonalcoholic fatty liver disease and risk of incident hypertension: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Gastroenterology & Hepatology. 2022;34(4):365–371. DOI: 10.1097/MEG.0000000000002299.
- Mantovani A, Csermely A, Petracca G, et al. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of fatal and non-fatal cardiovascular events: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterology & Hepatology. 2021;6(11):903–913. DOI: 10.1016/S2468-1253(21)00308-3.
- Mantovani A, Petracca G, Csermely A, et al. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of new-onset heart failure: an updated meta-analysis of about 11 million individuals. Gut. 2023;72(2):372–380. DOI: 10.1136/gutjnl-2022-327672.
- Duell PB, Welty FK, Miller M, et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Risk: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2022;42(6):e168–e185. DOI: 10.1161/ATV.0000000000000153.
