Tóm tắt
Phần lớn serotonin của cơ thể được tạo ra tại đường tiêu hóa, chủ yếu bởi tế bào ưa crôm đường ruột (enterochromaffin cells, EC cells). Tuy nhiên, serotonin ngoại vi này chủ yếu tham gia điều hòa nhu động, bài tiết và cảm giác tiêu hóa, hầu như không vượt qua hàng rào máu–não (blood–brain barrier, BBB) để tạo ra cảm xúc. Serotonin trong não được các tế bào thần kinh tổng hợp tại chỗ từ tryptophan.
Tryptophan là một acid amin thiết yếu và là điểm phân nhánh của nhiều con đường chuyển hóa. Ngoài vai trò trong tổng hợp protein, phần lớn tryptophan được chuyển hóa qua con đường kynurenine; chỉ một phần nhỏ được sử dụng để tạo serotonin, trong khi một phần khác có thể được hệ vi sinh chuyển thành các dẫn xuất indole.
Nghiên cứu cơ chế, phần lớn trên tế bào và động vật, gợi ý rằng hệ vi sinh có thể ảnh hưởng đến hoạt động của tế bào ưa crôm, lượng tryptophan sẵn có và cách tryptophan được phân bổ giữa các con đường chuyển hoá. Nhũng thay đổi này có thể liên quan đến sinh lý thần kinh và hành vi trong mô hình tiền lâm sàng, nhưng chưa thể suy rộng trực tiếp thành kết luận nhân quả ở người.
Một số nghiên cứu quan sát ghi nhận sự khác biệt về hệ vi sinh giữa người mắc trầm cảm và nhóm không mắc. Tuy nhiên, kết quả chưa đồng nhất và chưa xác định được một cấu hình vi sinh chung có giá trị chẩn đoán. Dữ liệu hiện tại cũng chưa đủ để xem thực phẩm chứa serotonin, probiotic hoặc biện pháp “cân bằng hệ vi sinh” là phương pháp thay thế thuốc, liệu pháp tâm lý hoặc các hình thức điều trị tâm thần học đã được xác lập.
Từ khóa: serotonin; tryptophan; tế bào ưa crôm đường ruột; kynurenine; indole; hàng rào máu–não; hệ vi sinh vật đường ruột; trầm cảm.
1. Đặt vấn đề
Serotonin thường được gọi là “hormone hạnh phúc”. Cách gọi này phổ biến nhưng chưa phản ánh đầy đủ chức năng sinh học của phân tử. Trong não, serotonin tham gia điều hòa khí sắc, giấc ngủ, học tập và nhiều hoạt động thần kinh. Tuy nhiên, cảm xúc không được quyết định bởi một chất dẫn truyền duy nhất mà hình thành từ sự phối hợp giữa nhiều hệ thống sinh học, tâm lý và xã hội.
Sinh lý học y khoa ghi nhận phần lớn serotonin của cơ thể được tổng hợp tại đường tiêu hóa, chủ yếu bởi tế bào ưa crôm đường ruột nằm trong lớp biểu mô. Serotonin tại đây chủ yếu tham gia điều hòa nhu động, bài tiết và cảm giác tiêu hóa. Một lượng nhỏ hơn được tổng hợp tại các tế bào khác, bao gồm các neuron thuộc hệ thần kinh trung ương.
Điểm quan trọng là serotonin ngoại vi và serotonin trong não thuộc hai hệ tương đối tách biệt. Serotonin được tạo tại ruột hầu như không vượt qua hàng rào máu – não trong điều kiện sinh lý, nên không đi thẳng lên não để tạo ra cảm giác vui vẻ. Não phải tự tổng hợp serotonin tại chỗ từ tiền chất là tryptophan.
Do đó, nhận định “ruột tạo phần lớn serotonin nên ruột quyết định hạnh phúc” đã ghép hai sự thật sinh lý khác nhau thành một kết luận không chính xác. Ruột là nguồn chính của serotonin ngoại vi, trong khi khí sắc chịu ảnh hưởng của mạng lưới thần kinh, nội tiết, miễn dịch, di truyền, môi trường sống và các yếu tố tâm lý – xã hội.
Nghiên cứu cơ chế, phần lớn trên tế bào và động vật, gợi ý rằng hệ vi sinh có thể ảnh hưởng đến hoạt động của tế bào ưa crôm và cách tryptophan được phân bổ giữa nhiều con đường chuyển hóa. Đây là một cơ chế tiềm năng giúp giải thích mối liên hệ gián tiếp giữa hoạt động tại ruột và sinh lý thần kinh. Tuy nhiên, bằng chứng nhân quả ở người còn hạn chế và chưa đủ để chuyển thành khuyến nghị điều trị bằng cách thay đổi hệ vi sinh.
2. Serotonin ngoại vi và tế bào ưa crôm đường ruột
2.1. Tế bào ưa crôm nằm ở đâu?
Tế bào ưa crôm đường ruột là nhóm tế bào nội tiết chuyên biệt, nằm xen kẽ giữa các tế bào biểu mô đường tiêu hóa. Mặc dù chỉ chiếm một tỷ lệ nhỏ trong lớp biểu mô, chúng tạo ra phần lớn serotonin ngoại vi của cơ thể.
Các tế bào này có khả năng nhận biết nhiều thay đổi trong lòng ruột, gồm thành phần dinh dưỡng, biến đổi hóa học, sự căng giãn hoặc chuyển động của thành ruột. Nghiên cứu cơ chế, chủ yếu trên tế bào và động vật, còn gợi ý rằng một số sản phẩm chuyển hóa của hệ vi sinh có thể ảnh hưởng đến hoạt động của các tế bào này và quá trình tổng hợp serotonin.
Khi được kích thích, tế bào ưa crôm giải phóng serotonin chủ yếu về phía lớp mô nằm dưới biểu mô. Tại đây, serotonin có thể gắn với các thụ thể trên neuron của hệ thần kinh ruột, các đầu tận cùng thần kinh cảm giác, tế bào miễn dịch và những cấu trúc lân cận. Nhờ đó, tín hiệu từ lòng ruột được chuyển thành các phản ứng vận động, bài tiết và cảm giác của đường tiêu hóa.
2.2. Serotonin tại ruột thực hiện chức năng gì?
Tại đường tiêu hóa, serotonin hoạt động như một chất truyền tin giúp phối hợp nhiều chức năng sinh lý. Phân tử này tham gia khởi động và điều hòa các phản xạ nhu động, giúp chất chứa di chuyển qua đường ruột. Serotonin cũng góp phần điều chỉnh sự bài tiết dịch và điện giải, đồng thời tham gia các tín hiệu liên quan đến cảm giác căng, khó chịu, đau nội tạng và buồn nôn.
Vai trò của serotonin tại ruột phụ thuộc vào vị trí giải phóng, loại thụ thể được hoạt hóa và tình trạng của mô. Vì vậy, serotonin không đơn thuần là chất “làm ruột co bóp”, mà là một phần của mạng lưới điều phối giữa biểu mô, hệ thần kinh ruột và các tế bào xung quanh.
Một phần serotonin được giải phóng có thể đi vào tuần hoàn và nhanh chóng được tiểu cầu thu nhận. Tiểu cầu không phải nguồn tổng hợp serotonin chính nhưng có khả năng lưu giữ và giải phóng phân tử này trong những bối cảnh phù hợp. Serotonin ngoại vi còn tham gia điều hòa trương lực mạch và hoạt động tiểu cầu, bên cạnh các chức năng tại đường tiêu hóa.
Tuy nhiên, serotonin ngoại vi hầu như không vượt qua hàng rào máu – não trong điều kiện sinh lý. Do đó, serotonin được tạo tại ruột không thể thay thế serotonin do các neuron trong não tổng hợp. Serotonin tại ruột là một chất truyền tin quan trọng của sinh lý tiêu hóa và ngoại vi, không phải nguồn trực tiếp tạo ra cảm giác vui vẻ hay hạnh phúc.
2.3. Hệ vi sinh điều hòa serotonin tại ruột ra sao?
Hệ vi sinh vật không phải nguồn trực tiếp tạo phần lớn serotonin của cơ thể. Thay vào đó, nghiên cứu cơ chế, chủ yếu trên tế bào và động vật, gợi ý rằng một số sản phẩm do vi sinh vật tạo ra có thể ảnh hưởng đến hoạt động của tế bào ưa crôm đường ruột.
Một mắt xích quan trọng là tryptophan hydroxylase 1 (TPH1), enzyme giúp tế bào ưa crôm sử dụng tryptophan để tổng hợp serotonin ngoại vi. Một số chất chuyển hóa của vi sinh vật, trong đó có acid béo chuỗi ngắn, được ghi nhận có thể làm thay đổi mức biểu hiện hoặc hoạt động của TPH1 trong các mô hình thực nghiệm. Qua đó, lượng serotonin được tạo ra tại đại tràng có thể thay đổi.
Các nghiên cứu trên chuột vô khuẩn cũng ghi nhận lượng serotonin tại đại tràng và trong tuần hoàn khác với chuột có hệ vi sinh thông thường. Khi một số quần xã vi khuẩn được đưa vào đường ruột của chuột vô khuẩn, hoạt động tổng hợp serotonin tại tế bào ưa crôm có thể tăng. Những kết quả này cho thấy hệ vi sinh có khả năng tham gia điều chỉnh serotonin ngoại vi trong điều kiện thí nghiệm.
Tuy nhiên, tế bào ưa crôm còn nhận nhiều tín hiệu khác từ chất dinh dưỡng, acid mật, hoạt động cơ học của ruột và các hệ điều hòa của cơ thể. Vì vậy, không thể quy toàn bộ quá trình tổng hợp serotonin tại ruột cho một chất chuyển hóa hoặc một nhóm vi khuẩn riêng lẻ.
Quan trọng hơn, tăng serotonin tại ruột không đồng nghĩa serotonin trong não sẽ tăng. Serotonin ngoại vi hầu như không vượt qua hàng rào máu–não, trong khi não tự tổng hợp serotonin từ tryptophan. Serotonin tại ruột và serotonin trong não vì vậy được tạo ra và sử dụng trong hai hệ sinh lý tương đối tách biệt.
Các phát hiện hiện nay giúp làm rõ cách hệ vi sinh có thể điều hòa hoạt động tiêu hóa và serotonin ngoại vi. Chúng chưa đủ để kết luận rằng thay đổi hệ vi sinh sẽ cải thiện tâm trạng hoặc trở thành phương pháp điều trị trầm cảm ở người.
3. Chuyển hóa tryptophan: điểm phân nhánh quan trọng
Tryptophan là một acid amin thiết yếu mà cơ thể phải nhận từ thực phẩm. Sau khi được hấp thu, tryptophan được sử dụng để tổng hợp protein và tham gia nhiều con đường chuyển hóa khác. Trong phạm vi mối liên hệ giữa đường ruột và hệ thần kinh, ba hướng đáng chú ý là con đường serotonin, con đường kynurenine và con đường indole do hệ vi sinh tham gia.
3.1. Con đường serotonin
Để tạo serotonin, tryptophan trước hết được chuyển thành 5-hydroxytryptophan (5-hydroxytryptophan, 5-HTP). Chất trung gian này sau đó tiếp tục được chuyển thành serotonin, còn gọi là 5-hydroxytryptamine (5-HT).
Bước đầu của quá trình phụ thuộc vào enzyme tryptophan hydroxylase. Tại đường tiêu hóa và nhiều mô ngoại vi, tryptophan hydroxylase 1 (TPH1) tham gia tổng hợp serotonin, đặc biệt trong các tế bào ưa crôm. Trong các neuron tạo serotonin, bao gồm neuron tại não, quá trình này sử dụng chủ yếu tryptophan hydroxylase 2 (TPH2).
Sự khác biệt về tế bào, enzyme và vị trí sản xuất cho thấy serotonin tại ruột và serotonin trong não không phải một kho dự trữ chung. Serotonin ngoại vi hầu như không vượt qua hàng rào máu – não, nên serotonin được tạo tại đường tiêu hóa không đi thẳng lên não để bổ sung cho hệ serotonin trung ương.
Trong số tryptophan không được sử dụng để tổng hợp protein, chỉ một phần tương đối nhỏ đi vào con đường serotonin. Phần còn lại được chuyển hóa theo những hướng khác, trong đó con đường kynurenine chiếm vai trò lớn.
Vì vậy, thực phẩm giàu tryptophan chỉ cung cấp nguyên liệu cho cơ thể. Điều đó không đồng nghĩa toàn bộ tryptophan được đưa vào não hoặc chắc chắn làm tăng serotonin trung ương. Lượng tryptophan đến não còn phụ thuộc chuyển hóa tại gan và các mô, nồng độ trong máu, sự cạnh tranh với những acid amin khác và hoạt động của hệ vận chuyển qua hàng rào máu – não.
3.2. Con đường kynurenine
Ngoài việc được sử dụng để tổng hợp protein, phần lớn tryptophan tham gia chuyển hóa sẽ đi vào con đường kynurenine (kynurenine pathway), thay vì được chuyển thành serotonin. Con đường này hoạt động mạnh tại gan, nhưng các enzyme liên quan cũng hiện diện ở ruột, tế bào miễn dịch và nhiều mô khác.
Kynurenine là một chất trung gian quan trọng, từ đó cơ thể tiếp tục tạo ra nhiều chất chuyển hóa có hoạt tính sinh học khác nhau. Trong số này, axit kynurenic có thể điều hòa tín hiệu glutamate và được nghiên cứu về khả năng hạn chế kích thích thần kinh quá mức trong một số bối cảnh. Axit quinolinic có khả năng hoạt hóa thụ thể NMDA và có thể gây tác động bất lợi nếu tích tụ ở nồng độ cao trong những điều kiện bệnh lý nhất định.
Tuy nhiên, không nên chia các chất chuyển hóa này thành hai nhóm đơn giản là “bảo vệ” và “gây độc”. Tác động của mỗi chất phụ thuộc vào nồng độ, vị trí được tạo ra, loại tế bào tiếp nhận và tình trạng của mô. Axit quinolinic còn tham gia con đường tổng hợp nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+), một phân tử thiết yếu đối với chuyển hóa và hoạt động của tế bào.
Hoạt động miễn dịch có thể làm tăng hoạt tính của một số enzyme trong con đường kynurenine, qua đó thay đổi cách tryptophan được phân bổ giữa con đường này với con đường serotonin. Điều đó có khả năng ảnh hưởng đến lượng tryptophan và các chất chuyển hóa lưu hành, nhưng không đồng nghĩa não chắc chắn bị “thiếu serotonin”.
Nghiên cứu trên mô hình động vật bước đầu gợi ý rằng hệ vi sinh có thể tham gia điều hòa con đường kynurenine. Chuột vô khuẩn được ghi nhận có mức chuyển hóa tryptophan qua con đường này khác với động vật có hệ vi sinh thông thường. Tuy nhiên, những phát hiện đó chưa thể suy rộng trực tiếp cho người.
Một số nghiên cứu quan sát ở người mắc trầm cảm cũng ghi nhận sự thay đổi của tryptophan, kynurenine hoặc các chất chuyển hóa liên quan. Dù vậy, kết quả chưa hoàn toàn thống nhất và chưa chứng minh được quan hệ nhân quả. Trầm cảm không thể được giải thích bằng một chất chuyển hóa đơn lẻ, cũng chưa thể được chẩn đoán hoặc điều trị chỉ dựa trên việc điều chỉnh con đường kynurenine.
3.3. Con đường indole
Ngoài các con đường chuyển hóa của cơ thể, một phần tryptophan trong lòng ruột có thể được hệ vi sinh trực tiếp sử dụng. Tùy vào loài vi sinh vật và hệ enzyme hiện diện, tryptophan được chuyển thành indole cùng nhiều dẫn xuất, trong đó có acid indole-3-acetic (indole-3-acetic acid, IAA), acid indole-3-propionic (indole-3-propionic acid, IPA) và indole-3-aldehyde (indole-3-aldehyde, IAld).
“Con đường indole” là tên gọi chung cho một nhóm phản ứng vi sinh, không phải một chuỗi chuyển hóa duy nhất. Các vi sinh vật khác nhau có khả năng tạo ra những sản phẩm khác nhau. Loại và lượng chất chuyển hóa được hình thành còn phụ thuộc nguồn cơ chất, hoạt động enzyme và sự tương tác giữa nhiều thành viên trong hệ vi sinh.
Sau khi được tạo ra, một số dẫn xuất indole có thể tác động tại chỗ lên tế bào biểu mô, tế bào miễn dịch và các thụ thể cảm nhận chất chuyển hóa của cơ thể. Một số chất còn có thể được hấp thu vào tuần hoàn. Qua đó, chúng có khả năng tham gia điều hòa sinh lý tại ruột và các quá trình miễn dịch, chuyển hóa ở ngoại vi.
Nghiên cứu trên tế bào và động vật bước đầu gợi ý rằng một số dẫn xuất indole có thể ảnh hưởng gián tiếp hoặc trực tiếp đến sinh lý thần kinh. Tuy nhiên, không phải mọi hợp chất indole đều có cùng tác động, và chưa xác định đầy đủ chất nào có thể vượt qua hàng rào máu–não hoặc đạt nồng độ đủ để ảnh hưởng đến não người. Ý nghĩa của các cơ chế này đối với tâm trạng và bệnh tâm thần vẫn đang được nghiên cứu.
Tryptophan đồng thời được sử dụng cho tổng hợp protein, con đường serotonin, con đường kynurenine và các phản ứng chuyển hóa của hệ vi sinh. Vì vậy, các tế bào của cơ thể và vi sinh vật cùng tham gia quyết định tryptophan được phân bổ theo hướng nào. Sự phân bổ này chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố và không thể quy về một loài vi khuẩn hoặc một chất chuyển hóa riêng lẻ.
Ảnh hưởng tiềm năng của hệ vi sinh vì thế không nằm ở việc vi sinh vật trực tiếp “tạo ra hạnh phúc”, mà ở khả năng làm thay đổi môi trường chuyển hóa của tryptophan và tạo ra nhiều phân tử truyền tín hiệu khác nhau. Dữ liệu hiện tại chưa đủ để xem việc làm tăng một dẫn xuất indole, sử dụng probiotic hoặc thay đổi hệ vi sinh là phương pháp điều trị trầm cảm hay các rối loạn tâm thần.
4. Hàng rào máu – não
Hàng rào máu – não là hệ thống kiểm soát chọn lọc tại các mạch máu nhỏ của não. Hệ thống này giúp duy trì môi trường ổn định cho tế bào thần kinh bằng cách cho phép một số chất cần thiết đi qua, đồng thời hạn chế nhiều phân tử trong máu tiếp xúc trực tiếp với mô não.
Serotonin ngoại vi hầu như không vượt qua hàng rào máu – não trong điều kiện sinh lý bình thường. Vì vậy, serotonin được tạo tại đường tiêu hóa hoặc lưu hành trong máu không đi thẳng lên não để bổ sung cho hệ serotonin trung ương. Lượng serotonin tăng tại ruột cũng không đồng nghĩa serotonin trong não sẽ tăng tương ứng.
Tryptophan lại có đặc tính khác. Acid amin này có thể được vận chuyển qua hàng rào máu–não nhờ chất vận chuyển acid amin loại L số 1 (L-type amino acid transporter 1, LAT1). Tuy nhiên, hệ vận chuyển này còn được nhiều acid amin trung tính lớn khác sử dụng. Vì vậy, khả năng tryptophan đi vào não phụ thuộc không chỉ vào nồng độ của nó trong máu mà còn vào sự cạnh tranh với các acid amin khác.
Sau khi vào não, tryptophan được các neuron sử dụng để tổng hợp serotonin tại chỗ. Đây là mối liên hệ sinh lý quan trọng giữa nguồn tryptophan ngoại vi và hệ serotonin trung ương. Tuy nhiên, thực phẩm giàu tryptophan chỉ cung cấp nguyên liệu; chúng không bảo đảm serotonin trong não sẽ tăng hoặc tâm trạng sẽ được cải thiện.
Hoạt động miễn dịch và chuyển hóa có thể làm thay đổi cách tryptophan được phân bổ giữa con đường serotonin với con đường kynurenine. Những thay đổi này có khả năng ảnh hưởng đến lượng tryptophan và các chất chuyển hóa đi vào não. Tuy nhiên, quá trình còn chịu tác động của gan, hormone, thuốc, tình trạng dinh dưỡng, sức khỏe chuyển hóa và hoạt động của hệ vận chuyển tại hàng rào máu – não. Vì vậy, không thể kết luận theo một chuỗi đơn giản rằng hệ vi sinh kích hoạt con đường kynurenine rồi trực tiếp làm não “thiếu serotonin”.
Nghiên cứu trên động vật vô khuẩn bước đầu gợi ý rằng hệ vi sinh có thể tham gia vào quá trình phát triển và duy trì hàng rào máu – não. Tuy nhiên, các động vật này đồng thời có nhiều khác biệt về miễn dịch, chuyển hóa và phát triển thần kinh. Những kết quả đó chưa thể suy rộng trực tiếp thành kết luận rằng việc thay đổi hệ vi sinh sẽ phục hồi hàng rào máu – não hoặc cải thiện sức khỏe tâm thần ở người.
5. Hệ vi sinh, trầm cảm và bằng chứng thực nghiệm
5.1. Những quan sát ở người
Một số nghiên cứu quan sát ở người mắc rối loạn trầm cảm chủ yếu (major depressive disorder, MDD) ghi nhận thành phần hệ vi sinh đường ruột có những khác biệt so với nhóm không mắc trầm cảm. Các nghiên cứu này khảo sát sự hiện diện và tỷ lệ tương đối của những nhóm vi sinh vật khác nhau, mức độ đa dạng của quần xã hoặc khả năng chuyển hóa được suy đoán từ dữ liệu gene vi sinh.
Tuy nhiên, kết quả chưa hoàn toàn thống nhất giữa các nghiên cứu và quần thể. Một số nhóm vi sinh vật được ghi nhận thay đổi trong nghiên cứu này nhưng không được xác nhận trong nghiên cứu khác. Sự khác biệt về phương pháp lấy mẫu, kỹ thuật giải trình tự, cách xử lý dữ liệu, quy mô nghiên cứu và đặc điểm dân số có thể góp phần tạo ra những kết quả không đồng nhất.
Hệ vi sinh của mỗi người còn chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố như khẩu phần, giấc ngủ, mức vận động, tuổi, môi trường sống, khu vực địa lý, triệu chứng tiêu hóa và các bệnh lý đi kèm. Thuốc chống trầm cảm, thuốc kháng acid, thuốc điều trị chuyển hóa và nhiều loại thuốc khác cũng có thể làm thay đổi thành phần vi sinh đường ruột.
Mối quan hệ giữa trầm cảm và hệ vi sinh còn có thể diễn ra theo hai chiều. Trầm cảm có khả năng làm thay đổi khẩu vị, giờ ngủ, hoạt động thể chất và nếp sinh hoạt; những thay đổi này sau đó có thể tác động đến hệ vi sinh. Vì vậy, việc phát hiện sự khác biệt trong mẫu phân không chứng minh rằng thay đổi hệ vi sinh là nguyên nhân trực tiếp gây trầm cảm.
Các nghiên cứu hiện nay mới cho thấy một số mối liên hệ ở cấp độ quần thể. Chưa xác định được một “cấu hình hệ vi sinh của trầm cảm” có tính ổn định và có thể áp dụng chung cho các nhóm dân số khác nhau. Cũng chưa có một loài vi khuẩn, tỷ lệ vi sinh hay dấu ấn chuyển hóa riêng lẻ nào đủ độ chính xác để chẩn đoán rối loạn này.
Do đó, xét nghiệm hệ vi sinh từ mẫu phân hiện chưa được xác nhận để chẩn đoán trầm cảm, đánh giá tình trạng “thiếu serotonin” trong não hoặc lựa chọn thuốc điều trị tâm thần. Kết quả xét nghiệm cũng không nên được sử dụng riêng lẻ để kết luận một người “thiếu lợi khuẩn” hoặc cần sử dụng một sản phẩm tác động lên hệ vi sinh.
Những quan sát ở người giúp mở rộng hiểu biết về mối liên hệ giữa đường ruột và sức khỏe tinh thần, nhưng chưa xác lập quan hệ nhân quả. Trầm cảm vẫn cần được đánh giá dựa trên triệu chứng, thời gian kéo dài, mức độ ảnh hưởng đến chức năng và thăm khám chuyên môn, thay vì dựa trên thành phần hệ vi sinh trong mẫu phân.
5.2. Chuột vô khuẩn và thí nghiệm chuyển hệ vi sinh
Nghiên cứu trên động vật bước đầu gợi ý rằng hệ vi sinh có thể tham gia điều hòa chuyển hóa tryptophan, hệ serotonin và một số quá trình liên quan đến hành vi. Một mô hình thường được sử dụng là chuột vô khuẩn, được sinh ra và nuôi trong điều kiện không có vi sinh vật có thể phát hiện.
So với chuột có hệ vi sinh thông thường, chuột vô khuẩn được ghi nhận có nhiều khác biệt về tryptophan, serotonin, hoạt động miễn dịch và phát triển thần kinh. Tuy nhiên, các thay đổi không phải lúc nào cũng diễn ra theo cùng một chiều. Kết quả có thể khác nhau giữa huyết tương, đường tiêu hóa và các vùng não, đồng thời phụ thuộc vào dòng động vật, giới tính, tuổi và thời điểm hệ vi sinh được đưa trở lại.
Các thí nghiệm khác chuyển hệ vi sinh vật từ mẫu phân của người mắc trầm cảm sang động vật vô khuẩn hoặc động vật đã được làm giảm hệ vi sinh. Trong một số nghiên cứu, động vật tiếp nhận xuất hiện thay đổi trong các phép thử về phần thưởng, hoạt động thăm dò hoặc né tránh, được mô tả là “hành vi giống trầm cảm” hoặc “hành vi giống lo âu”. Một số thay đổi trong chuyển hóa tryptophan cũng được ghi nhận.
Những phát hiện này cho thấy quần xã vi sinh có thể góp phần tạo ra một số đặc điểm chuyển hóa và hành vi trong điều kiện thực nghiệm. Tuy nhiên, hành vi giống trầm cảm ở động vật không tương đương đầy đủ với rối loạn trầm cảm ở người. Chuột vô khuẩn còn có hệ miễn dịch, tiêu hóa và thần kinh phát triển khác với động vật thông thường, nên kết quả cần được diễn giải thận trọng.
Các nghiên cứu trên động vật giúp hình thành giả thuyết về quan hệ nhân quả, nhưng chưa chứng minh hệ vi sinh là nguyên nhân duy nhất gây trầm cảm. Dữ liệu hiện tại cũng chưa đủ để kết luận rằng chuyển hoặc ghép hệ vi sinh vật phân là phương pháp điều trị trầm cảm ở người.
5.3. Dopamine tại ruột
Dopamine trong não tham gia điều hòa vận động, học tập, động lực và hệ thống phần thưởng. Tại đường tiêu hóa, một số neuron thuộc hệ thần kinh ruột cũng có khả năng tổng hợp dopamine. Dopamine này chủ yếu hoạt động tại chỗ và có thể tham gia điều hòa vận động, bài tiết cùng các tín hiệu giữa những tế bào trong thành ruột.
Trong điều kiện thí nghiệm, một số vi sinh vật được ghi nhận có thể tạo hoặc chuyển hóa dopamine và các hợp chất catecholamine khác. Tuy nhiên, chưa rõ lượng dopamine được tạo trong lòng ruột có đạt nồng độ đủ để gây đáp ứng sinh lý, tồn tại sau quá trình chuyển hóa hoặc tiếp cận đúng thụ thể trong cơ thể người hay không.
Dopamine ngoại vi hầu như không vượt qua hàng rào máu–não trong điều kiện sinh lý. Vì vậy, dopamine được tạo tại ruột không đi thẳng lên não để tạo ra động lực hoặc cảm giác phần thưởng.
Việc phát hiện một vi sinh vật có khả năng tạo dopamine trong phòng thí nghiệm không đồng nghĩa vi sinh vật đó có thể cải thiện động lực, lo âu hoặc trầm cảm. Dữ liệu hiện tại chưa đủ để khuyến nghị probiotic, thực phẩm bổ sung hoặc biện pháp “điều chỉnh hệ vi sinh” nhằm tăng dopamine hay thay thế các phương pháp điều trị tâm thần học đã được xác lập.
6. Khoảng trống khoa học và giới hạn trong ứng dụng lâm sàng
Hệ vi sinh đường ruột có thể tham gia vào một số quá trình liên quan đến chuyển hóa tryptophan, serotonin ngoại vi và sinh lý thần kinh. Tuy nhiên, hệ vi sinh chỉ là một thành phần trong mạng lưới phức tạp gồm thần kinh, miễn dịch, nội tiết, di truyền, môi trường sống và các yếu tố tâm lý–xã hội. Vai trò lâm sàng của hệ vi sinh đối với trầm cảm hiện chưa được xác định đầy đủ và chưa trở thành một mục tiêu chẩn đoán hoặc điều trị độc lập đã được chuẩn hóa.
Một số nghiên cứu quan sát ghi nhận sự khác biệt về thành phần hệ vi sinh ở người mắc trầm cảm, nhưng kết quả chưa nhất quán giữa các quần thể. Vì vậy, hiện chưa có một loài vi khuẩn, một tỷ lệ vi sinh hoặc một “cấu hình hệ vi sinh” chung có thể được sử dụng để dự báo tâm trạng hay xác định nguy cơ trầm cảm.
Xét nghiệm phân có thể cung cấp thông tin về một phần quần xã vi sinh tại thời điểm lấy mẫu, nhưng không đo được lượng serotonin trong não và không phản ánh trực tiếp hoạt động của hệ serotonin trung ương. Do đó, xét nghiệm hệ vi sinh hiện chưa được xác nhận để chẩn đoán trầm cảm, kết luận một người “thiếu serotonin” hoặc lựa chọn thuốc điều trị tâm thần.
Cần phân biệt rõ serotonin trong thực phẩm với serotonin trong não. Serotonin ngoại vi hầu như không vượt qua hàng rào máu–não, nên serotonin có trong thực phẩm không đi thẳng vào não để cải thiện cảm xúc. Tryptophan có thể được vận chuyển qua hàng rào máu–não và được sử dụng để tổng hợp serotonin tại chỗ, nhưng acid amin này còn tham gia tổng hợp protein, con đường kynurenine và nhiều quá trình chuyển hóa khác. Khả năng tryptophan vào não cũng phụ thuộc sự cạnh tranh với các acid amin khác và hoạt động của hệ vận chuyển. Vì vậy, tăng lượng tryptophan trong khẩu phần không đồng nghĩa serotonin trong não sẽ tăng tương ứng hoặc tạo ra hiệu quả điều trị.
Dữ liệu hiện tại cũng chưa đủ để khuyến nghị một probiotic, thực phẩm bổ sung hoặc sản phẩm “cân bằng hệ vi sinh” dùng chung nhằm tăng serotonin hay điều trị trầm cảm. Một số nghiên cứu can thiệp ghi nhận tín hiệu có thể có lợi, nhưng kết quả còn không đồng nhất, quy mô nhiều nghiên cứu nhỏ và sản phẩm được sử dụng khác nhau về chủng vi sinh, liều lượng cùng thời gian can thiệp. Những kết quả này chưa thể chuyển thành khuyến nghị áp dụng chung cho cộng đồng.
Trầm cảm là một rối loạn đa yếu tố. Việc chẩn đoán cần dựa trên biểu hiện lâm sàng, thời gian kéo dài của triệu chứng, mức độ ảnh hưởng đến học tập, công việc và sinh hoạt, cùng tiền sử sức khỏe và các bệnh lý đi kèm. Điều trị có thể bao gồm liệu pháp tâm lý, thuốc và các hình thức chăm sóc khác được lựa chọn phù hợp với từng trường hợp.
Các sản phẩm được quảng cáo với thông điệp “tăng hormone hạnh phúc”, “khôi phục hệ vi sinh để chữa trầm cảm” hoặc “bổ sung lợi khuẩn thay thuốc” cần được đánh giá thận trọng về chất lượng bằng chứng và được rà soát pháp lý khi sử dụng trong truyền thông. Những thông điệp này có nguy cơ đơn giản hóa trầm cảm thành một rối loạn của một chất dẫn truyền hoặc một nhóm vi khuẩn duy nhất.
Thuốc điều trị tâm thần không nên tự ý ngừng, thay đổi liều hoặc thay thế bằng probiotic, thực phẩm bổ sung hay chế độ ăn. Mọi điều chỉnh điều trị cần được thực hiện trên cơ sở đánh giá và theo dõi của nhân viên y tế có chuyên môn.
7. Kết luận
Phần lớn serotonin của cơ thể được tạo tại đường tiêu hóa, chủ yếu bởi tế bào ưa crôm trong biểu mô ruột. Serotonin ngoại vi này giữ vai trò quan trọng trong điều hòa nhu động, bài tiết và cảm giác tiêu hóa. Tuy nhiên, nó hầu như không vượt qua hàng rào máu–não trong điều kiện sinh lý, nên không đi thẳng từ ruột lên não để tạo ra cảm xúc hoặc bổ sung cho hệ serotonin trung ương.
Một cầu nối chuyển hóa đáng chú ý giữa ngoại vi và não là tryptophan. Acid amin thiết yếu này có thể được sử dụng để tổng hợp protein, đi vào con đường serotonin, chuyển hóa qua con đường kynurenine hoặc được hệ vi sinh chuyển thành các dẫn xuất indole. Khác với serotonin ngoại vi, tryptophan có thể vượt qua hàng rào máu–não để các neuron tổng hợp serotonin tại chỗ. Tuy nhiên, lượng tryptophan đến được não còn phụ thuộc vào hoạt động của gan, miễn dịch, dinh dưỡng, các con đường chuyển hóa và sự cạnh tranh với những acid amin khác.
Nghiên cứu cơ chế, chủ yếu trên tế bào và động vật, gợi ý rằng hệ vi sinh có thể ảnh hưởng đến hoạt động của tế bào ưa crôm, lượng serotonin ngoại vi và cách tryptophan được phân bổ giữa các con đường chuyển hóa. Những phát hiện này giúp mở rộng hiểu biết về sự tương tác giữa đường ruột và hệ thần kinh, nhưng chưa thể suy rộng trực tiếp thành kết luận điều trị ở người.
Một số nghiên cứu quan sát cũng ghi nhận khác biệt về hệ vi sinh giữa người mắc trầm cảm và nhóm không mắc. Tuy nhiên, kết quả chưa đồng nhất và chưa xác lập được một cấu hình vi sinh chung, một dấu ấn chẩn đoán hoặc quan hệ nhân quả. Hiện chưa có cơ sở để sử dụng xét nghiệm phân nhằm xác định “thiếu serotonin”, chẩn đoán trầm cảm hay lựa chọn thuốc điều trị.
Serotonin tại ruột và serotonin trong não vì vậy cần được hiểu là hai hệ sinh lý tương đối tách biệt nhưng có thể liên hệ gián tiếp thông qua tryptophan, các chất chuyển hóa và nhiều cơ chế điều hòa khác. Hệ vi sinh là một thành phần của mạng lưới này, không phải yếu tố duy nhất quyết định tâm trạng hoặc sức khỏe tinh thần. Các biện pháp tác động lên hệ vi sinh hiện chưa thể thay thế thuốc, liệu pháp tâm lý hoặc những hình thức chăm sóc tâm thần đã được xác lập.
Bài viết nhằm mục đích cung cấp kiến thức khoa học và giáo dục sức khỏe, không thay thế cho việc thăm khám, chẩn đoán hoặc tư vấn y tế cá nhân.
Tài liệu tham khảo
- Martin CR, Osadchiy V, Kalani A, Mayer EA. The brain-gut-microbiome axis. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2018;6(2):133–148. doi: 10.1016/j.jcmgh.2018.04.003.
- Cryan JF, O’Riordan KJ, Cowan CSM, et al. The microbiota-gut-brain axis. Physiol Rev. 2019;99(4):1877–2013. doi: 10.1152/physrev.00018.2018.
- Raghupathi R, Duffield MD, Zelkas L, Meedeniya A, Brookes SJH, Sia TC, et al. Identification of unique release kinetics of serotonin from guinea-pig and human enterochromaffin cells. J Physiol. 2013;591(23):5959–5975. doi: 10.1113/jphysiol.2013.259796.
- Alcaino C, Guccio N, Miedzybrodzka EL, Quale JR, Lu T, Davison A, et al. Mechanisms of activation and serotonin release from human enterochromaffin cells. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2025;19(12):101610. doi: 10.1016/j.jcmgh.2025.101610.
- Yano JM, Yu K, Donaldson GP, Shastri GG, Ann P, Ma L, et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell. 2015;161(2):264–276. doi: 10.1016/j.cell.2015.02.047.
- Reigstad CS, Salmonson CE, Rainey JF 3rd, Szurszewski JH, Linden DR, Sonnenburg JL, et al. Gut microbes promote colonic serotonin production through an effect of short-chain fatty acids on enterochromaffin cells. FASEB J. 2015;29(4):1395–1403. doi: 10.1096/fj.14-259598.
- Moretti CH, Grasset E, Zhu J, Yang G, Olofsson LE, Khan MT, et al. Identification of human gut bacteria that produce bioactive serotonin and promote colonic innervation. Cell Rep. 2025;44(10):116434. doi: 10.1016/j.celrep.2025.116434.
- O’Mahony SM, Clarke G, Borre YE, Dinan TG, Cryan JF. Serotonin, tryptophan metabolism and the brain-gut-microbiome axis. Behav Brain Res. 2015;277:32–48. doi: 10.1016/j.bbr.2014.07.027.
- Singh N, Ecker GF. Insights into the structure, function, and ligand discovery of the large neutral amino acid transporter 1, LAT1. Int J Mol Sci. 2018;19(5):1278. doi: 10.3390/ijms19051278.
- Sinha AK, Laursen MF, Brinck JE, Rybtke ML, Hjørne AP, Procházková N, et al. Dietary fibre directs microbial tryptophan metabolism via metabolic interactions in the gut microbiota. Nat Microbiol. 2024;9(8):1964–1978. doi: 10.1038/s41564-024-01737-3.
- Qu S, Yu Z, Zhou Y, Wang S, Jia M, Chen T, et al. Gut microbiota modulates neurotransmitter and gut-brain signaling. Microbiol Res. 2024;287:127858. doi: 10.1016/j.micres.2024.127858.
- Kelly JR, Borre Y, O’Brien C, Patterson E, El Aidy S, Deane J, et al. Transferring the blues: depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat. J Psychiatr Res. 2016;82:109–118. doi: 10.1016/j.jpsychires.2016.07.019.
- Zheng P, Zeng B, Zhou C, Liu M, Fang Z, Xu X, et al. Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host’s metabolism. Mol Psychiatry. 2016;21(6):786–796. doi: 10.1038/mp.2016.44.
- McGuinness AJ, Davis JA, Dawson SL, Loughman A, Collier F, O’Hely M, et al. A systematic review of gut microbiota composition in observational studies of major depressive disorder, bipolar disorder and schizophrenia. Mol Psychiatry. 2022;27(4):1920–1935. doi: 10.1038/s41380-022-01456-3.
- Sanada K, Nakajima S, Kurokawa S, Barceló-Soler A, Ikuse D, Hirata A, et al. Gut microbiota and major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 2020;266:1–13. doi: 10.1016/j.jad.2020.01.102.
- Pan B, Pan Y, Huang YS, Yi M, Hu Y, Lian X, et al. Efficacy and safety of gut microbiome-targeted treatment in patients with depression: a systematic review and meta-analysis. BMC Psychiatry. 2025;25(1):64. doi: 10.1186/s12888-024-06438-z.
- Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Tóth M, et al. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Sci Transl Med. 2014;6(263):263ra158. doi: 10.1126/scitranslmed.3009759.
- World Health Organization. Depressive disorder (depression). Geneva: World Health Organization; 2025 Aug 29.
