Tóm tắt
Kháng kháng sinh là hiện tượng vi khuẩn có khả năng chống lại tác dụng của những kháng sinh vốn được sử dụng để tiêu diệt hoặc ức chế sự phát triển của chúng. Các nghiên cứu vi sinh học và sinh học phân tử đã xác định nhiều cơ chế kháng thuốc, trong đó có bốn nhóm điển hình: bất hoạt kháng sinh bằng enzym, thay đổi hoặc bảo vệ đích tác động, hạn chế thuốc tiếp cận vị trí tác động và tăng cường vận chuyển thuốc ra khỏi tế bào.
Những cơ chế này có thể xuất hiện riêng lẻ hoặc phối hợp, làm thay đổi mức độ nhạy cảm của vi khuẩn đối với từng loại kháng sinh. Tuy nhiên, cần phân biệt tính kháng thuốc với hiện tượng dung nạp hoặc tồn tại dai dẳng của vi khuẩn, đồng thời nhận thức rõ giới hạn khi chuyển từ kết quả nghiên cứu phân tử sang đánh giá hiệu quả điều trị ở người. Hiểu đúng các cơ chế kháng thuốc góp phần nâng cao nhận thức khoa học và củng cố nguyên tắc sử dụng kháng sinh có trách nhiệm.
Từ khóa: Kháng kháng sinh; cơ chế kháng thuốc; enzym bất hoạt kháng sinh; đích tác động; tính thấm màng; bơm tống xuất; dung nạp kháng sinh; xét nghiệm độ nhạy cảm.
1. Cơ sở sinh học của hiện tượng kháng kháng sinh
Kháng sinh (antibiotics) là nhóm thuốc có khả năng tiêu diệt hoặc ức chế sự phát triển của những vi khuẩn nhạy cảm. Tùy từng nhóm thuốc, kháng sinh có thể tác động lên quá trình tổng hợp vách tế bào, sản xuất protein, sao chép vật chất di truyền hoặc những hoạt động chuyển hóa thiết yếu của vi khuẩn.
Những thành phần mà thuốc tương tác để phát huy tác dụng được gọi là đích tác động của kháng sinh (antibiotic targets). Một số đích nằm trên các cấu trúc bao quanh tế bào, trong khi những đích khác hiện diện bên trong vi khuẩn. Vì vậy, các kháng sinh không nhất thiết phải tiếp cận cùng một vị trí để phát huy hiệu quả.
Kháng kháng sinh (antibiotic resistance) xuất hiện khi vi khuẩn có khả năng chống lại tác dụng của một hoặc nhiều loại kháng sinh. Đây có thể là đặc tính tự nhiên của vi khuẩn hoặc được hình thành, thu nhận thông qua những thay đổi di truyền.
Tổng quan của Ho và cộng sự, công bố trên The Lancet Microbe năm 2025, cùng nghiên cứu của Darby và cộng sự trên Nature Reviews Microbiology năm 2023, cho thấy kháng thuốc liên quan đến nhiều cơ chế phân tử khác nhau. Bốn nhóm cơ chế được trình bày dưới đây có cơ sở khoa học vững chắc, nhưng không đại diện cho toàn bộ những cơ chế đã được xác định.
2. Bất hoạt kháng sinh bằng enzym: Khi cấu trúc thuốc bị biến đổi
Một số vi khuẩn có khả năng sản xuất enzym (enzyme) làm phân hủy hoặc biến đổi hóa học những loại kháng sinh nhất định, khiến thuốc giảm hoặc mất hoạt tính.
Ví dụ điển hình là enzym beta-lactamase (β-lactamase), có thể phân hủy cấu trúc vòng beta-lactam của những kháng sinh thuộc nhóm tương ứng. Khi cấu trúc thiết yếu này bị phá vỡ, thuốc có thể mất khả năng ức chế hiệu quả quá trình tổng hợp vách tế bào của vi khuẩn.
Tuy nhiên, các enzym beta-lactamase không có phổ tác động giống nhau. Một enzym có thể bất hoạt một số kháng sinh nhưng không tác động tương tự lên những thuốc khác. Vì vậy, không thể kết luận mọi vi khuẩn sản xuất beta-lactamase đều kháng tất cả kháng sinh thuộc nhóm beta-lactam.
Bên cạnh phân hủy, một số enzym còn có khả năng gắn thêm nhóm hóa học vào phân tử thuốc, làm thay đổi khả năng tương tác giữa kháng sinh và đích tác động.
Những cơ chế này đã được xác lập qua nghiên cứu sinh hóa và vi sinh học. Tuy nhiên, việc phát hiện một enzym hoặc gene mã hóa enzym cần được đánh giá cùng đặc điểm của vi khuẩn và loại thuốc cụ thể trước khi kết luận về kiểu hình kháng thuốc.
3. Thay đổi hoặc bảo vệ đích tác động của kháng sinh
Kháng sinh cần tương tác với những thành phần sinh học nhất định để phát huy tác dụng. Khi cấu trúc hoặc đặc điểm của các thành phần này thay đổi, khả năng gắn kết của thuốc có thể giảm đi.
Hiện tượng này được gọi là thay đổi đích tác động (target modification hoặc target alteration). Một số biến đổi có thể làm giảm khả năng nhận diện của kháng sinh nhưng vẫn cho phép vi khuẩn duy trì chức năng sinh học cần thiết.
Ví dụ, những thay đổi ở protein tham gia tổng hợp vách tế bào hoặc các thành phần của bộ máy tổng hợp protein có thể ảnh hưởng đến mức độ nhạy cảm với một số nhóm kháng sinh.
Ngoài thay đổi cấu trúc đích, y văn còn ghi nhận những cơ chế bảo vệ đích tác động hoặc sử dụng con đường sinh học thay thế, cho phép vi khuẩn duy trì hoạt động dù một quá trình nhất định bị thuốc ức chế.
Những hiện tượng này không diễn ra giống nhau ở mọi vi khuẩn. Việc xác định một cơ chế cụ thể đòi hỏi dữ liệu phù hợp về loại vi khuẩn, đích tác động và kháng sinh liên quan.
4. Hạn chế kháng sinh tiếp cận vị trí tác động
Để phát huy hiệu quả, kháng sinh cần tiếp cận được vị trí tác động với lượng phù hợp. Một số vi khuẩn có những hàng rào cấu trúc làm hạn chế quá trình này.
Ở vi khuẩn Gram âm (Gram-negative bacteria), màng ngoài là một hàng rào quan trọng, có thể ảnh hưởng đến khả năng di chuyển của nhiều phân tử từ môi trường vào tế bào.
Trên màng ngoài có những protein tạo kênh, thường được gọi là porin (porins). Một số kháng sinh sử dụng các kênh này để đi qua màng ngoài và tiếp cận vị trí tác động.
Khi số lượng hoặc cấu trúc porin thay đổi, lượng kháng sinh đi qua màng có thể giảm. Điều này góp phần làm giảm khả năng tiếp cận đích tác động đối với những thuốc phụ thuộc vào con đường vận chuyển tương ứng.
Tuy nhiên, không phải mọi kháng sinh đều đi qua màng theo cùng một cơ chế hoặc cần đi vào bào tương của vi khuẩn. Vì vậy, thay đổi tính thấm của màng không mặc nhiên ảnh hưởng đến tất cả các loại thuốc.
Cũng cần phân biệt hàng rào tự nhiên của vi khuẩn với những thay đổi làm giảm tính nhạy cảm được thu nhận về sau. Đây là những hiện tượng có thể liên quan nhưng không hoàn toàn đồng nhất.
5. Bơm tống xuất: Cơ chế làm giảm lượng thuốc tích lũy trong tế bào
Một nhóm cơ chế khác liên quan đến hệ thống protein vận chuyển được gọi là bơm tống xuất thuốc (efflux pumps). Những hệ thống này có thể vận chuyển một số chất, bao gồm kháng sinh, ra khỏi tế bào vi khuẩn.
Khi quá trình tống xuất diễn ra đủ mạnh đối với loại thuốc phù hợp, lượng kháng sinh tích lũy bên trong tế bào có thể giảm, từ đó hạn chế khả năng tác động lên những đích nằm trong tế bào.
Nhiều vi khuẩn vốn có các hệ thống vận chuyển như một phần hoạt động sinh lý bình thường. Vì vậy, sự hiện diện của bơm tống xuất không tự động đồng nghĩa với tình trạng kháng kháng sinh.
Trong những điều kiện nhất định, thay đổi mức độ biểu hiện hoặc hoạt động của hệ thống vận chuyển có thể góp phần làm tăng khả năng kháng thuốc. Một số bơm có thể vận chuyển nhiều chất khác nhau, nhưng không phải mọi loại kháng sinh đều là đối tượng vận chuyển của cùng một hệ thống.
Do đó, vai trò thực sự của bơm tống xuất cần được đánh giá đối với từng chủng vi khuẩn và từng loại thuốc cụ thể, thay vì suy luận chỉ từ sự hiện diện của protein vận chuyển.
6. Khi nhiều cơ chế kháng thuốc cùng tồn tại
Trong thực tế, một chủng vi khuẩn có thể mang nhiều cơ chế kháng thuốc. Chẳng hạn, khả năng kháng có thể chịu ảnh hưởng đồng thời của sự giảm lượng thuốc đi qua màng, hoạt động tống xuất và những thay đổi tại đích tác động.
Sự phối hợp này có thể làm thay đổi đáng kể mức độ nhạy cảm với một số loại kháng sinh. Tuy nhiên, các cơ chế không nhất thiết luôn tạo tác động cộng hưởng. Kết quả còn phụ thuộc vào đặc điểm di truyền, mức độ biểu hiện của từng cơ chế và loại thuốc được khảo sát.
Một số đặc tính kháng thuốc được mã hóa bởi vật chất di truyền của vi khuẩn. Chúng có thể xuất hiện thông qua biến đổi di truyền hoặc được thu nhận từ vi khuẩn khác.
Vì vậy, việc phát hiện một gene liên quan đến kháng thuốc là thông tin có giá trị, nhưng chưa đủ để xác định toàn bộ kiểu hình kháng thuốc. Cần xem xét gene đó có hoạt động hay không, cơ chế được biểu hiện ở mức nào và ảnh hưởng thực tế đến khả năng phát triển của vi khuẩn khi tiếp xúc với thuốc.
7. Phân biệt kháng thuốc với dung nạp và tồn tại dai dẳng
Một vấn đề quan trọng trong vi sinh học là không phải mọi trường hợp vi khuẩn sống sót khi tiếp xúc với kháng sinh đều phản ánh tính kháng thuốc theo cùng một cơ chế.
Đồng thuận chuyên gia của Balaban và cộng sự, công bố trên Nature Reviews Microbiology năm 2019, phân biệt kháng thuốc với hai hiện tượng khác: dung nạp kháng sinh (antibiotic tolerance) và tồn tại dai dẳng (antibiotic persistence).
Trong kháng thuốc, vi khuẩn có thể phát triển ở những nồng độ kháng sinh vốn ức chế vi khuẩn nhạy cảm. Trong khi đó, dung nạp kháng sinh phản ánh khả năng bị tiêu diệt chậm hơn khi tiếp xúc với một số kháng sinh diệt khuẩn, mà không nhất thiết có sự gia tăng nồng độ thuốc cần để ức chế sự phát triển.
Tồn tại dai dẳng là hiện tượng một nhóm nhỏ tế bào trong quần thể có thể sống sót lâu hơn khi tiếp xúc với thuốc. Những tế bào này không nhất thiết mang đặc tính kháng thuốc di truyền. Tuy nhiên, khả năng xuất hiện trạng thái tồn tại dai dẳng có thể chịu ảnh hưởng của những yếu tố di truyền và điều hòa sinh lý.
Bên cạnh đó, một số vi khuẩn có thể phát triển trong cấu trúc màng sinh học (biofilm), với các tế bào nằm trong chất nền bao quanh. Những điều kiện bên trong màng sinh học có thể làm thay đổi trạng thái sinh lý của vi khuẩn và khả năng tiếp cận của một số kháng sinh.
Các hiện tượng này đã được nghiên cứu ở cấp độ vi sinh học. Tuy nhiên, không thể mặc nhiên kết luận rằng mọi trường hợp nhiễm khuẩn kéo dài hoặc điều trị khó khăn ở người đều do dung nạp thuốc, tế bào tồn tại dai dẳng hoặc màng sinh học gây ra.
8. Từ cơ chế phân tử đến kết quả xét nghiệm và hiệu quả điều trị
Những nghiên cứu về cơ chế phân tử cung cấp nền tảng quan trọng để hiểu tình trạng kháng thuốc. Tuy nhiên, việc xác định một gene hoặc cơ chế kháng không đồng nghĩa có thể dự báo chắc chắn kết quả điều trị ở từng người bệnh.
Khi có chỉ định, xét nghiệm đánh giá độ nhạy cảm với kháng sinh (antimicrobial susceptibility testing, AST) giúp xác định khả năng vi khuẩn phân lập được bị ức chế bởi những loại thuốc khảo sát.
Một thông số thường được sử dụng là nồng độ ức chế tối thiểu (minimum inhibitory concentration, MIC), tức nồng độ thấp nhất của kháng sinh có thể ngăn sự phát triển nhìn thấy được của vi khuẩn trong những điều kiện xét nghiệm xác định.
Kết quả có thể được phân loại theo những ngưỡng diễn giải lâm sàng. Theo hệ thống của Ủy ban châu Âu về thử nghiệm độ nhạy cảm kháng vi sinh vật (EUCAST), các nhóm bao gồm nhạy cảm với chế độ phơi nhiễm chuẩn, nhạy cảm khi tăng phơi nhiễm và kháng thuốc. Việc diễn giải và áp dụng những phân loại này thuộc trách nhiệm chuyên môn của nhân viên y tế, không phải căn cứ để người bệnh tự điều chỉnh cách dùng thuốc.
Các xét nghiệm sinh học phân tử có thể phát hiện những dấu hiệu di truyền liên quan đến kháng thuốc. Tuy nhiên, sự hiện diện của gene không phải lúc nào cũng tương ứng hoàn toàn với mức độ kháng biểu hiện trong xét nghiệm; ngược lại, không phát hiện một gene được khảo sát cũng chưa đủ để kết luận vi khuẩn nhạy cảm với thuốc.
Hướng dẫn năm 2024 của Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ và Hiệp hội Vi sinh Hoa Kỳ (IDSA/ASM) nhấn mạnh vai trò của việc lựa chọn và diễn giải xét nghiệm vi sinh trong từng hoàn cảnh lâm sàng.
Vì vậy, không thể chỉ dựa vào triệu chứng, tiền sử sử dụng thuốc hoặc hiểu biết về cơ chế kháng để tự xác định loại kháng sinh phù hợp. Quyết định điều trị cần kết hợp bằng chứng vi sinh với vị trí nhiễm khuẩn, đặc điểm thuốc và tình trạng sức khỏe của người bệnh.
9. Những giải pháp hỗ trợ sức khỏe và bảo vệ hiệu quả kháng sinh
Hiểu đúng cơ chế kháng thuốc cho thấy việc lựa chọn kháng sinh không đơn giản là tìm một loại thuốc được cho là có tác dụng mạnh hơn.
Các hướng dẫn y tế khuyến cáo chỉ sử dụng kháng sinh khi có chỉ định phù hợp, tuân thủ hướng dẫn điều trị và không tự ý thay đổi thuốc. Những nguyên tắc này giúp hạn chế sự tiếp xúc với kháng sinh không cần thiết và góp phần bảo vệ hiệu quả điều trị.
Khi tình trạng nhiễm khuẩn không cải thiện hoặc diễn tiến nặng hơn, việc được nhân viên y tế đánh giá lại giúp xác định nguyên nhân và lựa chọn phương án chăm sóc thích hợp. Người có bệnh mạn tính, suy giảm miễn dịch, đang mang thai hoặc sử dụng nhiều loại thuốc cần được tư vấn phù hợp với tình trạng sức khỏe cá nhân.
Các biện pháp phòng ngừa nhiễm khuẩn như vệ sinh tay, bảo đảm an toàn thực phẩm và tiêm chủng theo khuyến cáo cũng góp phần giảm nguy cơ mắc bệnh, qua đó có thể giảm nhu cầu sử dụng kháng sinh.
Không một biện pháp đơn lẻ nào có thể loại bỏ hoàn toàn nguy cơ gặp vi khuẩn kháng thuốc. Cách tiếp cận phù hợp là sử dụng kháng sinh khi cần thiết, đồng thời dựa trên đánh giá chuyên môn và các biện pháp chăm sóc sức khỏe có cơ sở khoa học.
Kết luận
Kháng kháng sinh là hiện tượng sinh học phức tạp, liên quan đến nhiều cơ chế phân tử và đặc điểm sinh lý của vi khuẩn. Bốn nhóm cơ chế điển hình gồm bất hoạt thuốc bằng enzym, thay đổi hoặc bảo vệ đích tác động, hạn chế thuốc tiếp cận vị trí tác động và tăng cường tống xuất thuốc khỏi tế bào.
Những cơ chế này có thể tồn tại riêng lẻ hoặc phối hợp, làm thay đổi mức độ nhạy cảm của vi khuẩn với từng loại kháng sinh. Tuy nhiên, cần phân biệt tính kháng thuốc với các hiện tượng dung nạp hoặc tồn tại dai dẳng, đồng thời không suy rộng kết quả nghiên cứu phân tử thành kết luận điều trị cho từng người bệnh.
Hiểu đúng cơ sở khoa học của kháng thuốc góp phần củng cố nhận thức về vai trò của xét nghiệm vi sinh, đánh giá chuyên môn và sử dụng kháng sinh có trách nhiệm.
Bài viết nhằm mục đích cung cấp kiến thức khoa học và giáo dục sức khỏe, không thay thế cho việc thăm khám, chẩn đoán hoặc tư vấn y tế cá nhân.
Tài liệu tham khảo
- Ho CS, Wong CTH, Aung TT, Lakshminarayanan R, Mehta JS, Rauz S, et al. Antimicrobial resistance: a concise update. Lancet Microbe. 2025;6(1):100947. doi:10.1016/j.lanmic.2024.07.010.
- Darby EM, Trampari E, Siasat P, Solsona Gaya M, Alav I, Webber MA, et al. Molecular mechanisms of antibiotic resistance revisited. Nat Rev Microbiol. 2023;21(5):280–295. doi:10.1038/s41579-022-00820-y.
- Darby EM, Trampari E, Siasat P, Solsona Gaya M, Alav I, Webber MA, et al. Author Correction: Molecular mechanisms of antibiotic resistance revisited. Nat Rev Microbiol. 2024;22(4):255. doi:10.1038/s41579-024-01014-4.
- Balaban NQ, Helaine S, Lewis K, Ackermann M, Aldridge B, Andersson DI, et al. Definitions and guidelines for research on antibiotic persistence. Nat Rev Microbiol. 2019;17(7):441–448. doi:10.1038/s41579-019-0196-3.
- Balaban NQ, Helaine S, Lewis K, Ackermann M, Aldridge B, Andersson DI, et al. Publisher Correction: Definitions and guidelines for research on antibiotic persistence. Nat Rev Microbiol. 2019;17(7):460. doi:10.1038/s41579-019-0207-4.
- Miller JM, Binnicker MJ, Campbell S, Carroll KC, Chapin KC, Gonzalez MD, et al. Guide to utilization of the microbiology laboratory for diagnosis of infectious diseases: 2024 update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society for Microbiology (ASM). Clin Infect Dis. 2024;ciae104. doi:10.1093/cid/ciae104.
- European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 16.1. EUCAST; 2026.
- Centers for Disease Control and Prevention. About antimicrobial resistance. Atlanta (GA): Centers for Disease Control and Prevention; 2025 Jan 31.
- Centers for Disease Control and Prevention. Healthy habits: antibiotic do’s and don’ts. Atlanta (GA): Centers for Disease Control and Prevention; 2025 Sep 23.
Minh bạch tài trợ, xung đột lợi ích và đính chính
Tổng quan của Ho và cộng sự công bố thông tin hỗ trợ nghiên cứu từ các tổ chức khoa học. Một số đồng tác giả kê khai hoạt động tư vấn, quyền sở hữu trí tuệ hoặc lợi ích thương mại liên quan đến công nghệ kháng khuẩn.
Tổng quan của Darby và cộng sự cùng đồng thuận chuyên gia của Balaban và cộng sự công bố không có lợi ích cạnh tranh. Hai công trình có văn bản đính chính của nhà xuất bản, lần lượt vào năm 2024 và 2019. Các đính chính đã được cập nhật trên phiên bản chính thức và không làm thay đổi những nguyên lý cơ bản được sử dụng trong bài.
