Hệ vi sinh đường ruột: Nền tảng của miễn dịch và chuyển hoá | Bài 1: Vai trò thực sự của hệ vi sinh đường ruột

Tóm tắt

Hệ vi sinh đường ruột không phải là một tập hợp vi khuẩn biệt lập, mà là một hệ sinh thái gồm vi khuẩn, virus, nấm, cổ khuẩn, vật liệu di truyền và mạng lưới sản phẩm chuyển hóa. Sự phát triển của giải trình tự gen và các kỹ thuật “omics” đã làm thay đổi cách tiếp cận của y học: cơ thể người ngày càng được nhìn nhận như một hệ thống sinh học đồng phát triển với các vi sinh vật cộng sinh. 

Bài tổng quan này phân định các khái niệm microbiota, microbiome và metagenomics, trình bày khái niệm toàn sinh vật và giả thuyết hệ gene toàn sinh; mô tả sự biến đổi của hệ vi sinh trong vòng đời, đồng thời phân tích vai trò sinh lý của acid béo chuỗi ngắn và acid mật. Khái niệm cân bằng và loạn khuẩn được xem xét dưới góc độ chức năng, tránh đồng nhất sức khỏe với sự hiện diện hay vắng mặt của một nhóm vi sinh vật đơn lẻ.

Từ khóa: hệ vi sinh vật đường ruột; hệ vi sinh đường ruột; metagenomics; toàn sinh vật; acid béo chuỗi ngắn; acid mật; loạn khuẩn.

1. Đặt vấn đề

Trong lịch sử y học hiện đại, vi sinh vật thường được tiếp cận chủ yếu như tác nhân gây nhiễm trùng. Góc nhìn này tạo nền tảng cho vệ sinh, kháng sinh và kiểm soát bệnh truyền nhiễm, nhưng không phản ánh đầy đủ mối quan hệ giữa cơ thể người và hàng nghìn tỷ vi sinh vật thường trú trên da, niêm mạc và đường tiêu hóa.

Sự phát triển của Human Microbiome Project, MetaHIT, giải trình tự gen thế hệ mới và phân tích tin sinh học đã tạo ra một thay đổi mô hình nhận thức. Hệ vi sinh vật không chỉ được mô tả bằng câu hỏi “loài nào đang hiện diện”, mà còn được đánh giá qua câu hỏi “những gen nào đang có mặt, chúng đang hoạt động ra sao và tạo ra sản phẩm chuyển hóa nào”. Hai người khỏe mạnh có thể mang các quần thể vi khuẩn khác nhau nhưng vẫn duy trì một số chức năng chuyển hóa tương tự; ngược lại, biến đổi ở cấp chủng hoặc gen có thể tạo ra khác biệt sinh học đáng kể.

Bằng chứng cho thấy phần lớn vi sinh vật của cơ thể tập trung tại đường tiêu hóa, đặc biệt ở đại tràng. Tuy nhiên, việc gọi hệ vi sinh là một “cơ quan” chỉ nên được hiểu như một phép so sánh chức năng. Khác với gan hay thận, đây không phải một cấu trúc giải phẫu cố định, mà là một hệ sinh thái biến động, chịu ảnh hưởng bởi tuổi tác, chế độ ăn, thuốc, môi trường, thời gian vận chuyển ruột và nhiều đặc điểm của vật chủ.

2. Phân định các khái niệm học thuật

2.1. Quần thể vi sinh vật và hệ vi sinh

Quần thể vi sinh vật (microbiota) là toàn bộ các vi sinh vật sống trong một môi trường xác định, chẳng hạn lòng đại tràng, lớp nhầy niêm mạc hoặc khoang miệng. 

Hệ vi sinh (microbiome) có phạm vi rộng hơn, bao gồm quần thể vi sinh vật, hệ gen tập thể, chức năng chuyển hóa, các sản phẩm sinh học và bối cảnh sinh thái mà chúng tương tác. Trong thực hành nghiên cứu, hai thuật ngữ đôi khi được dùng hoán đổi, nhưng sự phân biệt này vẫn cần thiết: xác định thành phần không đồng nghĩa với xác định chức năng.

2.2. Khoa học nghiên cứu hệ vi sinh bằng cách nào?

Metagenomics là một trong những phương pháp dùng để nghiên cứu hệ vi sinh. Giải trình tự gen 16S rRNA giúp ước tính những nhóm vi khuẩn hiện diện trong mẫu nhưng thường có độ phân giải hạn chế. Giải trình tự shotgun phân tích rộng hơn DNA của toàn cộng đồng, nhờ đó cung cấp thêm thông tin về loài, chủng và các gen có khả năng tham gia chuyển hóa. Các kỹ thuật phân tích RNA và chất chuyển hóa tiếp tục giúp xác định hoạt động sinh học đang thực sự diễn ra.

Tuy nhiên, kết quả còn phụ thuộc vị trí lấy mẫu, bảo quản, phương pháp tách DNA và thuật toán phân tích. Tỷ lệ tương đối của một nhóm vi sinh vật cũng không phản ánh trực tiếp số lượng tuyệt đối. Vì vậy, một xét nghiệm phân đơn lẻ chưa thể mô tả toàn diện chức năng hoặc “sức khỏe” của toàn bộ hệ sinh thái đường ruột.

2.3. Hệ vi sinh đường ruột

Vi khuẩn là nhóm được nghiên cứu nhiều nhất, nhưng hệ sinh thái ruột còn bao gồm hệ virus (virome), trong đó có các thể thực khuẩn ký sinh trên vi khuẩn; hệ nấm (microbiome); cổ khuẩn, động vật nguyên sinh và các sinh vật nhân thực khác. Các thành phần này tác động lẫn nhau thông qua cạnh tranh dinh dưỡng, trao đổi gen, kiểm soát mật độ quần thể và điều biến môi trường sinh thái.

Một số nghiên cứu chỉ ra rằng virome và micobiome từng bị bỏ qua do hạn chế công nghệ. Dữ liệu hiện tại mới chỉ cho phép mô tả một phần cấu trúc của chúng, vai trò chức năng ở người vẫn cần các nghiên cứu chuyên sâu và phương pháp chuẩn hóa hơn.

Ảnh hiển vi điện tử quét màu chụp lại hình ảnh Liên cầu khuẩn nhóm A (màu cam) trong quá trình tương tác thực bào với bạch cầu trung tính ở người (màu xanh). Nguồn: NIAID.

3. Toàn sinh vật và hệ gen toàn sinh

Khái niệm toàn sinh vật (holobiont) xem vật chủ và các vi sinh vật cộng sinh như một đơn vị sinh thái có tương tác. Theo góc nhìn này, sự phát triển và sinh lý của động vật có vú chưa từng diễn ra trong trạng thái hoàn toàn tách biệt khỏi tín hiệu vi sinh vật.

Giả thuyết hệ gen toàn sinh (hologenome theory) mở rộng khái niệm trên bằng cách coi bộ gen của vật chủ và tổng gen của hệ vi sinh vật là những nguồn biến thiên có thể cùng ảnh hưởng đến kiểu hình. Hệ gen vi sinh vật có khả năng thay đổi nhanh hơn bộ gen người do thời gian thế hệ ngắn, sự chuyển gen ngang và độ nhạy với môi trường.

Tuy nhiên, hologenome là một khung lý thuyết tiến hóa, không phải một nguyên lý đã được xác nhận trong mọi bối cảnh. Vi sinh vật có thể hợp tác, trung tính hoặc cạnh tranh với vật chủ; thành phần quần xã cũng không được truyền ổn định như nhiễm sắc thể người. Khung lý thuyết này hiện chưa đủ cơ sở để chuyển thành khuyến nghị lâm sàng.

4. Động lực học của hệ vi sinh trong vòng đời

4.1. Những năm đầu đời

Việc thai nhi trong một thai kỳ khỏe mạnh có một quần xã vi sinh vật thường trú trong tử cung hay không vẫn chưa được giới khoa học thống nhất. Một số nghiên cứu từng phát hiện DNA vi khuẩn trong nhau thai hoặc nước ối. Tuy nhiên, ở những mẫu có lượng vi sinh vật rất thấp, tín hiệu này có thể xuất phát từ quá trình lấy, bảo quản hoặc xử lý mẫu. Vì vậy, dữ liệu hiện tại chưa đủ để khẳng định tử cung trong thai kỳ khỏe mạnh chứa một hệ vi sinh vật sống và ổn định.

Thời điểm sinh đánh dấu một giai đoạn tiếp xúc và định cư vi sinh quan trọng. Một số nghiên cứu quan sát ghi nhận thành phần hệ vi sinh ban đầu có thể khác nhau giữa trẻ sinh đường âm đạo và trẻ sinh mổ. Tuy nhiên, phương thức sinh không phải yếu tố duy nhất. Kháng sinh quanh thời điểm sinh, tuổi thai, môi trường bệnh viện, hình thức nuôi dưỡng và tình trạng sức khỏe của mẹ và trẻ đều có thể ảnh hưởng đến kết quả. Những khác biệt ban đầu cũng có thể giảm dần khi trẻ lớn lên.

Sau sinh, hệ vi sinh đường ruột thay đổi nhanh trong những năm đầu đời. Khi trẻ chuyển từ sữa sang thức ăn đặc, nguồn dinh dưỡng trong ruột trở nên đa dạng hơn, tạo điều kiện cho nhiều nhóm vi sinh vật phát triển. Độ đa dạng của hệ vi sinh dần tiến gần mô hình người trưởng thành, thường trong khoảng những năm đầu đời. Dù vậy, chức năng chuyển hóa của hệ vi sinh trẻ nhỏ vẫn có những đặc điểm riêng, phù hợp với chế độ ăn và quá trình phát triển ở giai đoạn này.

4.2. Giai đoạn trưởng thành

Ở người trưởng thành, hệ vi sinh thường tương đối ổn định nhưng không hoàn toàn cố định. Thành phần của quần xã có thể dao động theo chế độ ăn, thuốc, môi trường sống và nhiều yếu tố sinh lý khác. Dù vậy, một số chức năng chuyển hoá quan trọng vẫn có thể được duy trì vì nhiều nhóm vi sinh vật khác nhau có khả năng thực hiện những chức năng tương tự. 

Hệ vi sinh cũng mang tính cá thể hóa cao. Hai người khỏe mạnh có thể có thành phần vi sinh vật khác nhau nhưng vẫn duy trì những hoạt động sinh lý tương tự. Vì vậy, hiện chưa có một danh sách vi khuẩn hoặc một tỷ lệ thành phần duy nhất có thể được xem là chuẩn sức khỏe chung cho toàn bộ dân số.

Khoa học hiện nay đánh giá hệ vi sinh không chỉ dựa trên những vi sinh vật đang hiện diện mà còn dựa vào chức năng, sản phẩm chuyển hóa và bối cảnh sinh thái của chúng. Dữ liệu hiện tại chưa đủ để dùng một chỉ số hoặc một xét nghiệm đơn lẻ nhằm xác định toàn diện “sức khỏe hệ vi sinh” của mỗi người.

4.3. Giai đoạn lão hóa

Ở người cao tuổi, một số nghiên cứu ghi nhận hệ vi sinh đường ruột có thể kém ổn định hơn hoặc giảm độ đa dạng. Tuy nhiên, những thay đổi này ở mỗi người không giống nhau, và không chỉ do tuổi tác. Chế độ ăn, thuốc đang sử dụng, môi trường sống, khả năng vận động và tình trạng sức khoẻ đều có thể ảnh hưởng đáng kể đến thành phần và hoạt động của hệ vi sinh.

Một số nghiên cứu cũng gợi ý rằng hệ vi sinh có thể liên quan đến viêm do lão hóa (inflammaging) – trạng thái viêm mức thấp kéo dài thường được ghi nhận khi tuổi tác tăng lên. Tuy nhiên, mối quan hệ tương tác hai chiều ở người vẫn chưa được xác định rõ, nội dung này hiện chưa đủ để chuyển thành khuyến nghị can thiệp lâm sàng.

Bên cạnh đó, nhiều nghiên cứu ở người sống thọ cũng cho thấy một số đặc điểm vi sinh khác biệt, nhưng chưa xác định được một “hệ vi sinh trường thọ” chung. Vì vậy, dữ liệu hiện tại chưa đủ để đưa ra danh sách vi khuẩn hoặc một cấu hình hệ vi sinh đặc hiệu áp dụng cho toàn bộ người cao tuổi.

Ảnh hiển vi điện tử quét màu chụp lại vi khuẩn Rickettsia typhi. Nguồn: NIAID.

5. Cơ sở sinh lý học và chuyển hóa nền tảng

5.1. Lên men carbohydrate và tạo acid béo chuỗi ngắn

Một phần carbohydrate khó tiêu, gồm nhiều loại chất xơ và tinh bột kháng, không được enzyme của cơ thể phân giải hoàn toàn ở ruột non. Khi đi xuống đại tràng, chúng trở thành cơ chất cho quá trình lên men vi sinh, tạo ra acid béo chuỗi ngắn (short-chain fatty acids, SCFA), chủ yếu gồm acetate, propionate và butyrate.

Ba loại SCFA có những vai trò khác nhau. Butyrate là nguồn năng lượng quan trọng cho tế bào biểu mô đại tràng và tham gia duy trì hoạt động bình thường của niêm mạc. Propionate được hấp thu và phần lớn được gan xử lý. Acetate thường hiện diện với tỷ lệ cao hơn và có thể đi vào tuần hoàn; nó cũng có thể được một số vi sinh vật khác sử dụng làm nguyên liệu để tạo butyrate.

SCFA không chỉ là nguồn cung cấp năng lượng, mà còn có thể hoạt động như các phân tử tín hiệu. Chúng có thể hoạt hóa các thụ thể acid béo tự do trên tế bào nội tiết và miễn dịch, đồng thời ảnh hưởng bài tiết một số peptide đường ruột. Tuy nhiên, tác động sinh lý phụ thuộc nồng độ, vị trí, loại SCFA và tình trạng của cơ thể; chưa có cơ sở để cho rằng tăng một SCFA riêng lẻ luôn mang lại lợi ích.

Nghiên cứu tiền lâm sàng bước đầu gợi ý rằng khi khẩu phần thiếu nguồn chất xơ có thể lên men, một số vi sinh vật có thể chuyển sang sử dụng carbohydrate trong lớp nhầy của đại tràng. Phát hiện này giúp giải thích mối liên hệ giữa chế độ ăn, hoạt động vi sinh vật và môi trường niêm mạc, nhưng chưa thể áp dụng trực tiếp cho toàn bộ người trưởng thành.

5.2. Chuyển hóa acid mật

Acid mật (bile acids) được gan tổng hợp từ cholesterol, sau đó bài tiết vào ruột để hỗ trợ tiêu hoá, hấp thu chất béo. Phần lớn acid mật được tái hấp thu tại hồi tràng, trong khi một phần đi vào đại tràng và tiếp tục được hệ vi sinh biến đổi.

Một số vi khuẩn đường ruột có thể thay đổi cấu trúc hóa học của acid mật, trong đó có quá trình chuyển acid mật nguyên phát do gan tạo ra thành acid mật thứ cấp. Qua đó, hệ vi sinh góp phần làm thay đổi thành phần và hoạt tính của acid mật trong ruột.

Acid mật không chỉ hỗ trợ tiêu hóa chất béo mà còn có thể hoạt động như các phân tử tín hiệu. Chúng tương tác với các thụ thể trên tế bào ruột và tham gia điều hòa một số hoạt động tiêu hóa, nội tiết và chuyển hóa. Tuy nhiên, mức độ tác động phụ thuộc vào loại acid mật, vị trí, nồng độ và tình trạng của cơ thể.

Mối quan hệ này diễn ra theo hai chiều. Vi sinh vật biến đổi acid mật; ngược lại, acid mật cũng góp phần định hình môi trường sống của hệ vi sinh vì các nhóm vi sinh vật có khả năng chịu acid mật khác nhau. Dữ liệu hiện tại chưa đủ để khuyến nghị tự điều chỉnh acid mật hoặc hệ vi sinh như một biện pháp chăm sóc sức khỏe riêng biệt.

6. Trạng thái chức năng của hệ vi sinh và vi sinh vật cơ hội

Trạng thái cân bằng chức năng (eubiosis) mô tả một hệ sinh thái có khả năng duy trì các chức năng cần thiết và thích nghi trước các biến động, đồng thời cùng tồn tại với cơ thể mà không gây tổn hại rõ rệt. Trạng thái này không đồng nghĩa với một thành phần vi khuẩn cố định hoặc độ đa dạng tối đa.

Loạn khuẩn (dysbiosis) là thuật ngữ dùng để mô tả sự thay đổi của hệ sinh thái vi sinh, có liên quan đến tình trạng suy giảm chức năng hoặc bệnh lý. Sự xáo trộn này có thể liên quan đến thay đổi thành phần, hoạt động chuyển hóa hoặc khả năng thích nghi của quần xã. Vì vậy, việc phát hiện một nhóm vi khuẩn tăng hoặc giảm trong mẫu phân chưa đủ để xác định loạn khuẩn có ý nghĩa lâm sàng.

Một số vi sinh vật có thể cư trú trong cơ thể mà không gây bệnh trong điều kiện bình thường, nhưng trở nên có hại khi xâm nhập vào vị trí ngoài nơi cư trú thông thường, tăng sinh quá mức hoặc khi hàng rào bảo vệ và khả năng kiểm soát miễn dịch suy giảm. Những vi sinh vật này được gọi là vi sinh vật cơ hội (opportunistic pathogens). Vì vậy, tác động của một vi sinh vật không chỉ phụ thuộc vào tên loài, mà còn phụ thuộc vị trí cư trú, mật độ, đặc điểm của chủng, sản phẩm chuyển hóa và tình trạng của cơ thể.

Dữ liệu hiện tại chưa đủ để dùng một xét nghiệm phân đơn lẻ nhằm xác định toàn diện trạng thái “cân bằng” hoặc “loạn khuẩn” của một cá thể. Các khái niệm này chủ yếu có giá trị mô tả sinh thái và nghiên cứu; việc diễn giải lâm sàng cần đặt trong bối cảnh triệu chứng, bệnh nền và các đánh giá y khoa khác.

Ảnh hiển vi điện tử quét màu chụp lại vi khuẩn Salmonella Typhimurium xâm nhập vào một tế bào biểu mô của người. Nguồn: NIAID.

7. Kết luận

Vai trò của hệ vi sinh đường ruột được thể hiện qua hoạt động của toàn hệ sinh thái, thay vì chỉ qua sự hiện diện của một vài nhóm được gọi là “lợi khuẩn” hoặc “hại khuẩn”. Vi sinh vật đường ruột tham gia phân giải một số thành phần thức ăn mà enzyme của cơ thể không xử lý hoàn toàn, tạo acid béo chuỗi ngắn, biến đổi acid mật và tạo ra các sản phẩm có thể tương tác với môi trường cũng như tế bào của đường ruột.

Khái niệm toàn sinh vật nhấn mạnh mối quan hệ đồng phát triển giữa cơ thể và các vi sinh vật thường trú, nhưng không có nghĩa hai bên tạo thành một thực thể sinh học duy nhất. Tương tự, trạng thái ổn định hoặc xáo trộn của hệ vi sinh cần được xem xét dựa trên chức năng của toàn hệ sinh thái, thay vì chỉ dựa vào tỷ lệ của một vài nhóm vi khuẩn.

Nghiên cứu hệ vi sinh đã mở rộng đáng kể hiểu biết về sinh lý học con người. Tuy nhiên, hệ vi sinh khác nhau nhiều giữa các cá thể, trong khi phương pháp lấy mẫu và phân tích vẫn còn những giới hạn. Các nghiên cứu dọc, quy mô lớn và được kiểm soát chặt ở người còn thiếu. Vì vậy, dữ liệu hiện tại chưa đủ để dùng một xét nghiệm hoặc một cấu hình hệ vi sinh đơn lẻ nhằm đánh giá toàn diện sức khỏe hay đưa ra cùng một khuyến nghị can thiệp cho mọi người.

Bài viết nhằm mục đích cung cấp kiến thức khoa học và giáo dục sức khỏe, không thay thế cho việc thăm khám, chẩn đoán hoặc tư vấn y tế cá nhân.

Tài liệu tham khảo

1. Berg G, Rybakova D, Fischer D, Cernava T, Champomier Vergès MC, Charles T, et al. Microbiome definition re-visited: old concepts and new challenges. Microbiome. 2020;8(1):103. doi: 10.1186/s40168-020-00875-0.
2. Marchesi JR, Ravel J. The vocabulary of microbiome research: a proposal. Microbiome. 2015;3:31. doi: 10.1186/s40168-015-0094-5.
3. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012;486(7402):207–214. doi: 10.1038/nature11234.
4. New FN, Brito IL. What is metagenomics teaching us, and what is missed? Annu Rev Microbiol. 2020;74:117–135. doi: 10.1146/annurev-micro-012520-072314.
5. Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biol. 2016;14(8):e1002533. doi: 10.1371/journal.pbio.1002533.
6. Liang G, Bushman FD. The human virome: assembly, composition and host interactions. Nat Rev Microbiol. 2021;19(8):514–527. doi: 10.1038/s41579-021-00536-5.
7. Nash AK, Auchtung TA, Wong MC, Smith DP, Gesell JR, Ross MC, et al. The gut mycobiome of the Human Microbiome Project healthy cohort. Microbiome. 2017;5(1):153. doi: 10.1186/s40168-017-0373-4.
8. Bang C, Schmitz RA. Archaea associated with human surfaces: not to be underestimated. FEMS Microbiol Rev. 2015;39(5):631–648. doi: 10.1093/femsre/fuv010.
9. Bordenstein SR, Theis KR. Host biology in light of the microbiome: ten principles of holobionts and hologenomes. PLoS Biol. 2015;13(8):e1002226. doi: 10.1371/journal.pbio.1002226.
10. Moran NA, Sloan DB. The hologenome concept: helpful or hollow? PLoS Biol. 2015;13(12):e1002311. doi: 10.1371/journal.pbio.1002311.
11. Kennedy KM, de Goffau MC, Perez-Muñoz ME, Arrieta MC, Bäckhed F, Bork P, et al. Questioning the fetal microbiome illustrates pitfalls of low-biomass microbial studies. Nature. 2023;613(7945):639–649. doi: 10.1038/s41586-022-05546-8.
12. Stewart CJ, Ajami NJ, O’Brien JL, Hutchinson DS, Smith DP, Wong MC, et al. Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study. Nature. 2018;562(7728):583–588. doi: 10.1038/s41586-018-0617-x.
13. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, Trehan I, Dominguez-Bello MG, Contreras M, et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature. 2012;486(7402):222–227. doi: 10.1038/nature11053.
14. Claesson MJ, Jeffery IB, Conde S, Power SE, O’Connor EM, Cusack S, et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature. 2012;488(7410):178–184. doi: 10.1038/nature11319.
15. Odamaki T, Kato K, Sugahara H, Hashikura N, Takahashi S, Xiao JZ, et al. Age-related changes in gut microbiota composition from newborn to centenarian: a cross-sectional study. BMC Microbiol. 2016;16:90. doi: 10.1186/s12866-016-0708-5.
16. Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From dietary fiber to host physiology: short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell. 2016;165(6):1332–1345. doi: 10.1016/j.cell.2016.05.041.
17. Wahlström A, Sayin SI, Marschall HU, Bäckhed F. Intestinal crosstalk between bile acids and microbiota and its impact on host metabolism. Cell Metab. 2016;24(1):41–50. doi: 10.1016/j.cmet.2016.05.005.
18. Hooks KB, O’Malley MA. Dysbiosis and its discontents. mBio. 2017;8(5):e01492-17. doi: 10.1128/mBio.01492-17.
19. Casadevall A, Pirofski LA. Host-pathogen interactions: basic concepts of microbial commensalism, colonization, infection, and disease. Infect Immun. 2000;68(12):6511–6518. doi: 10.1128/IAI.68.12.6511-6518.2000.
20. Martin CR, Osadchiy V, Kalani A, Mayer EA. The brain-gut-microbiome axis. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2018;6(2):133–148. doi: 10.1016/j.jcmgh.2018.04.003.
21. Cryan JF, O’Riordan KJ, Cowan CSM, Sandhu KV, Bastiaanssen TFS, Boehme M, et al. The microbiota-gut-brain axis. Physiol Rev. 2019;99(4):1877–2013. doi: 10.1152/physrev.00018.2018.
22. Makki K, Deehan EC, Walter J, Bäckhed F. The impact of dietary fiber on gut microbiota in host health and disease. Cell Host Microbe. 2018;23(6):705–715. doi: 10.1016/j.chom.2018.05.012.
23. Dethlefsen L, Relman DA. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(Suppl 1):4554–4561. doi: 10.1073/pnas.1000087107.